• facebook
  • linkedin
  • youtube

Z nenehnim razvojem tehnologije molekularne biologije se razmerje med genskimi mutacijami ter okvarami in boleznimi čedalje bolj poglablja.Nukleinske kisline so pritegnile veliko pozornosti zaradi velikega potenciala za uporabo pri diagnostiki in zdravljenju bolezni.Zdravila nukleinske kisline se nanašajo na umetno sintetizirane fragmente DNA ali RNA s funkcijami zdravljenja bolezni.Takšna zdravila lahko neposredno delujejo na ciljne gene, ki povzročajo bolezni, ali ciljne mRNA, ki povzročajo bolezni, in igrajo vlogo pri zdravljenju bolezni na ravni genov.V primerjavi s tradicionalnimi zdravili z majhnimi molekulami in protitelesi lahko zdravila z nukleinsko kislino uravnavajo izražanje genov, ki povzročajo bolezni, iz korenine in imajo značilnosti »zdravljenja simptomov in zdravljenja temeljnega vzroka«.Zdravila z nukleinsko kislino imajo tudi očitne prednosti, kot so visoka učinkovitost, nizka toksičnost in visoka specifičnost.Odkar je bilo leta 1998 lansirano prvo zdravilo nukleinske kisline natrijev fomivirsen, je bilo veliko zdravil nukleinske kisline odobrenih za klinično zdravljenje.

Zdravila nukleinske kisline, ki so trenutno na svetovnem trgu, vključujejo predvsem protismiselno nukleinsko kislino (ASO), majhno interferenčno RNA (siRNA) in aptamerje nukleinske kisline.Z izjemo aptamerov nukleinske kisline (ki lahko presegajo 30 nukleotidov) so zdravila nukleinske kisline običajno oligonukleotidi, sestavljeni iz 12 do 30 nukleotidov, znani tudi kot oligonukleotidna zdravila.Poleg tega so miRNA, ribozimi in deoksiribozimi pokazali tudi veliko razvojno vrednost pri zdravljenju različnih bolezni.Zdravila z nukleinsko kislino so danes postala eno najbolj obetavnih področij v raziskavah in razvoju biomedicine.

Primeri odobrenih zdravil nukleinske kisline

asdsada

Protismiselna nukleinska kislina

Antisense tehnologija je nova tehnologija razvoja zdravil, ki temelji na principu Watson-Crickove bazne komplementacije, z uporabo specifičnih komplementarnih fragmentov DNA ali RNA, ki jih je organizem umetno sintetiziral ali sintetiziral za specifično uravnavanje izražanja ciljnih genov.Protismiselna nukleinska kislina ima bazno zaporedje, ki je komplementarno ciljni RNA in se lahko specifično veže nanjo.Protismiselne nukleinske kisline na splošno vključujejo protismiselno DNA, protismiselno RNA in ribozime.Med njimi zaradi značilnosti visoke stabilnosti in nizke cene protismiselne DNA zavzema protismiselna DNK prevladujoč položaj v trenutnih raziskavah in uporabi protismiselnih zdravil nukleinske kisline.

Fomivirsen natrij (trgovsko ime Vitravene) je razvil Ionis Novartis.Avgusta 1998 ga je FDA odobrila za zdravljenje citomegalovirusnega retinitisa pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom (predvsem bolnikih z aidsom), s čimer je postalo prvo zdravilo nukleinske kisline, ki je bilo na trgu.Fomivirsen zavira delno beljakovinsko izražanje CMV z vezavo na specifično mRNA (IE2) in tako uravnava izražanje virusnih genov za doseganje terapevtskih učinkov.Zaradi pojava visoko učinkovitega protiretrovirusnega zdravljenja, ki je močno zmanjšalo število bolnikov, je Novartis leta 2002 in 2006 preklical registracijo zdravila Fomivirsen v Evropi oziroma ZDA, izdelek pa je bil suspendiran s trga.

Natrijev mipomersen (trgovsko ime Kynamro) je zdravilo ASO, ki ga je razvilo francosko podjetje Genzyme.Januarja 2013 ga je FDA odobrila za zdravljenje homozigotne družinske hiperholesterolemije.Mipomersen zavira ekspresijo proteina APOB-100 (apolipoprotein) z vezavo na APOB-100MRNA in s tem znatno zmanjša lipoproteinski holesterol z nizko gostoto, lipoprotein z nizko gostoto, lipoprotein z nizko gostoto in druge kazalnike, vendar zaradi neželenih učinkov, kot je jetralna toksičnost, december 13, 2012, na isto dan.

Septembra 2016 je FDA odobrila Eteplirsen (trgovsko ime Exon 51), ki ga je Sarepta razvila za zdravljenje Duchennove mišične distrofije (DMD).Bolniki z DMD običajno ne morejo izražati funkcionalnega antiatrofičnega proteina zaradi mutacij v genu za DMD v telesu.Eteplirsen se specifično veže na ekson 51 predmessenger RNA (pre-mRNA) proteina, odstrani ekson 51 in obnovi nekatere spodnje gene. Normalno izražanje, prepisovanje in prevajanje, da pridobi del distrofina in tako doseže terapevtski učinek.

Nusinersen je zdravilo ASO, ki ga je razvila družba Spinraza za zdravljenje spinalne mišične atrofije in ga je FDA odobrila 23. decembra 2016. Leta 2018 je FDA odobrila Inotesen, ki ga je razvil Tegsedi za zdravljenje dedne transtiretinske amiloidoze pri odraslih.Leta 2019 je FDA odobrila Golodirsen, ki ga je Sarepta razvila za zdravljenje Duchennove mišične distrofije.Ima enak mehanizem delovanja kot Eteplirsen, njegovo mesto delovanja pa postane ekson 53. Istega leta je Evropska agencija za zdravila (EMA) odobrila Volanesorsen, ki ga je skupaj razvil Ionisand Akcea za zdravljenje družinske hiperhilomikronemije.Volanesorsen uravnava presnovo trigliceridov z zaviranjem proizvodnje apolipoproteina C-Ⅲ, vendar ima tudi stranski učinek znižanja ravni trombocitov.

 

Defibrotid je mešanica oligonukleotidov z lastnostmi plazmina, ki jih je razvil Jazz.Vsebuje 90 % enoverižne DNA in 10 % dvoverižne DNA.Leta 2013 ga je odobrila EMA, nato pa ga je odobrila tudi FDA za zdravljenje hudih jetrnih ven.Okluzivna bolezen.Defibrotid lahko poveča aktivnost plazmina, poveča aktivator plazminogena, pospeši regulacijo trombomodulina in zmanjša izražanje von Willebrandovega faktorja in zaviralcev aktivatorja plazminogena, da doseže terapevtske učinke

siRNA     

siRNA je majhen fragment RNA z določeno dolžino in zaporedjem, ki nastane z rezanjem ciljne RNA.Te siRNA lahko specifično inducirajo razgradnjo ciljne mRNA in dosežejo učinke utišanja genov.V primerjavi s kemičnimi zdravili z majhnimi molekulami ima učinek utišanja genov zdravil siRNA visoko specifičnost in učinkovitost.

11. avgusta 2018 je FDA odobrila in uradno lansirala prvo zdravilo siRNA patisiran (trgovsko ime Onpattro).To je eden glavnih mejnikov v zgodovini razvoja tehnologije interference RNK.Patisiran sta skupaj razvila Alnylam in Genzyme, hčerinska družba Sanofija.Je zdravilo siRNA za zdravljenje dedne amiloidoze, ki jo povzroča tiroksin.Leta 2019 je FDA odobrila givosiran (trgovsko ime Givlaari) kot drugo zdravilo siRNA za zdravljenje akutne jetrne porfirije pri odraslih.Leta 2020 je Alnylam razvil primarno zdravilo tipa I za zdravljenje otrok in odraslih.Lumasiran z visoko oksalurijo je odobrila FDA.Decembra 2020 je EMA odobrila Inclisiran, ki sta ga skupaj razvila Novartis in Alnylam za zdravljenje hiperholesterolemije ali mešane dislipidemije pri odraslih.

Aptamer

Aptameri nukleinske kisline so oligonukleotidi, ki se lahko vežejo na različne tarčne molekule, kot so majhne organske molekule, DNA, RNA, polipeptidi ali proteini z visoko afiniteto in specifičnostjo.V primerjavi s protitelesi imajo aptameri nukleinske kisline značilnosti enostavne sinteze, nižje cene in širokega spektra tarč ter imajo širši potencial za uporabo zdravil pri diagnostiki, zdravljenju in preprečevanju bolezni.

Pegaptanib je prvo zdravilo z aptamerom nukleinske kisline, ki ga je razvil Valeant za zdravljenje vlažne starostne degeneracije rumene pege in ga je odobrila FDA leta 2004. Nato sta ga januarja 2006 in julija 2008 odobrili EMA in PMDA in je šel na trg.Pegaptanib zavira angiogenezo s kombinacijo prostorske strukture in vaskularnega endotelnega rastnega faktorja za doseganje terapevtskih učinkov.Od takrat se je srečal s konkurenco podobnih zdravil Lucentis, njen tržni delež pa se je močno zmanjšal.

Zdravila z nukleinsko kislino so postala vroča točka na trgu kliničnih zdravil in novih zdravil zaradi njihovega izjemnega zdravilnega učinka in kratkega razvojnega cikla.Kot nastajajoča droga se sooča z izzivi, hkrati pa s priložnostmi.Zaradi svojih eksogenih značilnosti so specifičnost, stabilnost in učinkovita dostava nukleinskih kislin postali glavno merilo za presojo, ali lahko oligonukleotidi postanejo zelo učinkovita zdravila nukleinskih kislin.Neprimerni učinki so bili vedno ključna točka zdravil nukleinskih kislin, ki jih ni mogoče prezreti.Vendar lahko zdravila nukleinske kisline vplivajo na izražanje genov, ki povzročajo bolezni, iz korena in lahko dosežejo specifičnost zaporedja na ravni ene baze, ki ima značilnosti "zdravljenja temeljnega vzroka in zdravljenja simptomov".Glede na variabilnost vse več bolezni lahko le gensko zdravljenje doseže trajne rezultate.Z nenehnim izboljševanjem, izpopolnjevanjem in napredkom povezanih tehnologij bodo zdravila nukleinske kisline, ki jih predstavljajo protismiselne nukleinske kisline, siRNA in aptameri nukleinske kisline, zagotovo sprožila nov val v zdravljenju bolezni in farmacevtski industriji.

Reference:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Tržna analiza zdravil nukleinske kisline v moji državi in ​​protiukrepi [J].Kitajski časopis za biološko inženirstvo, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Napredek raziskav v farmakologiji trženih zdravil nukleinske kisline [J].Kitajski farmacevtski časopis, 2020, 51 (12): 1487-1496.

[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analiza učinkovitosti in raziskovalnega napredka trženih zdravil nukleinske kisline [J].Kitajski časopis za nova zdravila, 2019, 28 (18): 2217-2224.

O avtorju: Sha Luo, raziskovalec in razvoj kitajske medicine, trenutno dela za veliko domače podjetje za raziskave in razvoj zdravil ter je predan raziskavam in razvoju novih kitajskih zdravil.

Podobni izdelki:

Komplet Cell Direct RT-qPCR


Čas objave: 19. nov. 2021