Nedavno so bila za trženje odobrena tri zdravila za gensko terapijo, in sicer: (1) 21. julija 2022 je PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT) objavila, da je Evropska komisija odobrila njegovo gensko terapijo AAV Upstaza™. To je prva tržena genska terapija, ki se neposredno vbrizga v možgane (glejte prejšnje članke: Še en mejnik v genski terapiji | Prva genska terapija AAV na svetu, neposredno vbrizgana v možgane). možgani odobreni za trženje).(2) 17. avgusta 2022 je ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) odobrila gensko terapijo Zynteglo (betibeglogene autotemcel, beti-cel) podjetja Bluebird Bio za zdravljenje beta talasemije.Odobritev terapije v ZDA je nedvomno "pomoč v snegu" za Bluebird Bio, ki je v finančni krizi.(3) 24. avgusta 2022 je BioMarin Pharmaceutical (BioMarin) objavil, da je Evropska komisija odobrila pogojno trženje zdravila ROCTAVIAN™ (valoktokogen roksaparvovec), genske terapije za hemofilijo A, za zdravljenje bolnikov brez anamneze zaviralcev faktorja FVIII in negativnih protiteles AAV5 odraslih bolnikov s hudo hemofilijo A (glejte prejšnji članek: Huda! BioMarinova hemofija lia Genska terapija, odobrena za trženje).Doslej je bilo po vsem svetu za trženje odobrenih 41 zdravil za gensko terapijo.

Gen je osnovna genetska enota, ki nadzoruje lastnosti.Razen genov nekaterih virusov, ki so sestavljeni iz RNK, so geni večine organizmov sestavljeni iz DNK.Večino bolezni organizma povzroča interakcija med geni in okoljem, marsikatero bolezen pa lahko v bistvu pozdravimo ali omilimo z gensko terapijo.Genska terapija velja za revolucijo na področju medicine in farmacije.Široka zdravila za gensko terapijo vključujejo zdravila, ki temeljijo na DNA-modificiranih zdravilih DNA (kot so zdravila za gensko terapijo in vivo na osnovi virusnih vektorjev, zdravila za gensko terapijo in vitro, gola plazmidna zdravila itd.) in zdravila RNA (kot so protismiselna oligonukleotidna zdravila, zdravila siRNA in genska terapija mRNA itd.);ozko opredeljena zdravila za gensko zdravljenje vključujejo predvsem zdravila za plazmidno DNA, zdravila za gensko zdravljenje na osnovi virusnih vektorjev, zdravila za gensko zdravljenje na osnovi bakterijskih vektorjev, sisteme za urejanje genov in zdravila za celično zdravljenje, ki so gensko spremenjena in vitro.Po letih mukotrpnega razvoja so zdravila za gensko terapijo dosegla navdihujoče klinične rezultate.(brez DNA cepiv in mRNA cepiv) je v svetu odobrenih za trženje 41 zdravil za gensko terapijo.Z lansiranjem izdelkov in hitrim razvojem tehnologije genske terapije bo genska terapija kmalu začela obdobje hitrega razvoja.

Klasifikacija genske terapije (Vir slike: Biological Jingwei)

Ta članek navaja 41 genskih terapij, ki so bile odobrene za trženje (razen cepiv DNA in cepiv mRNA).

1. In vitro genska terapija

(1) Strimvelis

Podjetje: Razvil GlaxoSmithKline (GSK).

Čas do trženja: Evropska unija odobrila maja 2016.

Indikacije: Za zdravljenje hude kombinirane imunske pomanjkljivosti (SCID).

Opombe: Splošni postopek te terapije je, da najprej pridobimo bolnikove lastne hematopoetske izvorne celice, jih razširimo in gojimo in vitro, nato pa uporabimo retrovirus za vnos kopije funkcionalnega gena ADA (adenozin deaminaze) v njegove hematopoetske izvorne celice in na koncu prenesemo spremenjene hematopoetske izvorne celice.Hematopoetske matične celice se vbrizgajo nazaj v telo.Klinični rezultati so pokazali, da je bila 3-letna stopnja preživetja bolnikov z ADA-SCID, zdravljenih z zdravilom Strimvelis, 100 %.

(2) Zalmoksis

Podjetje: proizvaja MolMed, Italija.

Čas do trženja: Pridobljeno pogojno dovoljenje za promet v EU leta 2016.

Indikacije: Uporablja se za adjuvantno zdravljenje imunskega sistema bolnikov po presaditvi krvotvornih matičnih celic.

Opombe: Zalmoxis je alogenska T-celična samomorilna genska imunoterapija, modificirana z retrovirusnim vektorjem.Samomorilni geni 1NGFR in HSV-TK Mut2 ljudem omogočajo uporabo ganciklovirja kadar koli za uničenje celic T, ki povzročajo neželene imunske odzive, preprečevanje nadaljnjega poslabšanja GVHD, ki se lahko pojavi, in obnovitev imunske funkcije pri bolnikih s haploidentičnim HSCT po operaciji Escort.

(3) Invossa-K

Podjetje: Razvilo podjetje TissueGene (KolonTissueGene).

Čas do trga: Odobreno za kotacijo v Južni Koreji julija 2017.

Indikacije: Za zdravljenje degenerativnega artritisa kolena.

Opombe: Invossa-K je alogenska celična genska terapija, ki vključuje človeške hondrocite.Alogenske celice so gensko spremenjene in vitro, spremenjene celice pa lahko izražajo in izločajo transformirajoči rastni faktor β1 (TGF-β1) po intraartikularni injekciji.β1), s čimer se izboljšajo simptomi osteoartritisa.Klinični rezultati kažejo, da lahko Invossa-K znatno izboljša artritis kolena.Licenco je leta 2019 preklical južnokorejski regulator za zdravila, ker je proizvajalec nepravilno označil uporabljene sestavine.

(4) Zynteglo

Podjetje: Razvilo ameriško podjetje Bluebird Bio (Bluebird Bio).

Čas do trženja: odobreno s strani Evropske unije leta 2019 in odobreno s strani FDA avgusta 2022.

Indikacije: Za zdravljenje od transfuzije odvisne β-talasemije.

Opombe: Zynteglo je lentivirusno gensko zdravljenje in vitro, ki uporablja lentivirusni vektor za vnos funkcionalne kopije normalnega gena β-globina (gen βA-T87Q-globin) v hematopoetske matične celice, odvzete bolnikom., nato pa te gensko spremenjene avtologne hematopoetske matične celice vlijejo nazaj v pacienta.Ko ima bolnik normalen gen βA-T87Q-globin, lahko proizvede normalno beljakovino HbAT87Q, ki lahko učinkovito zmanjša ali odpravi potrebo po transfuziji krvi.To je enkratna terapija, namenjena nadomestitvi vseživljenjske transfuzije krvi in ​​doživljenjskih zdravil za bolnike, stare 12 let in več.

(5) Skysona

Podjetje: Razvilo ameriško podjetje Bluebird Bio (Bluebird Bio).

Čas za trženje: Odobreno s strani EU za trženje julija 2021.

Indikacije: Za zdravljenje zgodnje cerebralne adrenoleukodistrofije (CALD).

Opombe: Genska terapija Skysona je edina enkratna genska terapija, odobrena za zdravljenje zgodnje cerebralne adrenolevkodistrofije (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) je lentivirusna in vitro genska terapija hematopoetskih matičnih celic Lenti-D.Splošni postopek terapije je naslednji: pacientu vzamemo avtologne krvotvorne matične celice, ki jih in vitro modificiramo z lentivirusom, ki nosi človeški gen ABCD1, in nato infundiramo nazaj pacientu.Za zdravljenje bolnikov, mlajših od 18 let, z mutacijo gena ABCD1 in CALD.

(6) Kymriah

Podjetje: Razvil Novartis.

Čas do trženja: odobrila FDA avgusta 2017.

Indikacije: Zdravljenje prekurzorske B-celične akutne limfoblastne levkemije (ALL) ter relapsa in neodzivnega DLBCL.

Opombe: Kymriah je lentivirusno in vitro zdravilo za gensko terapijo, prvo odobreno zdravljenje CAR-T na svetu, ki cilja na CD19 in uporablja kostimulatorni faktor 4-1BB.Cena je 475.000 $ v ZDA in 313.000 $ na Japonskem.

(7) Yescarta

Podjetje: Razvilo ga je Kite Pharma, hčerinsko podjetje Gileada.

Čas do trženja: odobrila FDA oktobra 2017.

Indikacije: Za zdravljenje relapsa ali neodzivnega velikoceličnega limfoma B.

Opombe: Yescarta je retrovirusno in vitro gensko zdravljenje.Je druga CAR-T terapija odobrena na svetu.Usmerjeno je na CD19 in uporablja kostimulatorni faktor CD28.Cena v ZDA je 373.000 $.

(8) Tecartus

Podjetje: Razvil Gilead (GILD).

Čas za trženje: odobrila FDA julija 2020.

Indikacije: Za recidiv ali neodzivni limfom plaščnih celic.

Opombe: Tecartus je avtologna celična terapija CAR-T, ki cilja na CD19, in je tretja terapija CAR-T, odobrena za trženje na svetu.

(9) Breyanzi

Podjetje: Razvil Bristol-Myers Squibb (BMS).

Čas za trženje: odobrila FDA februarja 2021.

Indikacije: relapsni ali neodzivni (R/R) velikocelični B-celični limfom (LBCL).

Opombe: Breyanzi je in vitro genska terapija, ki temelji na lentivirusu, in četrta CAR-T terapija, odobrena za trženje na svetu, ki cilja na CD19.Odobritev Breyanzija je mejnik za Bristol-Myers Squibb na področju celične imunoterapije, ki jo je Bristol-Myers pridobil, ko je leta 2019 kupil Celgene za 74 milijard dolarjev.

(10) Abecma

Podjetje: Skupaj razvila Bristol-Myers Squibb (BMS) in bluebird bio.

Čas za trženje: odobrila FDA marca 2021.

Indikacije: recidiv ali neodzivni multipli mielom.

Opombe: Abecma je in vitro genska terapija, ki temelji na lentivirusu, prva celična terapija CAR-T na svetu, ki cilja na BCMA, in peta terapija CAR-T, ki jo je odobrila FDA.Načelo zdravila je izražanje himernega receptorja BCMA na pacientovih avtolognih celicah T z gensko modifikacijo in vitro, posredovano z lentivirusom.Pred infuzijo zdravila celičnega gena je bolnik za predhodno zdravljenje prejel dve spojini ciklofosfamid in fludarabin.Zdravljenje za odstranitev nespremenjenih celic T iz bolnika in nato infundiranje spremenjenih celic T nazaj v bolnikovo telo, da poiščejo in uničijo rakave celice, ki izražajo BCMA.

(11) Libmeldy

Podjetje: Razvilo Orchard Therapeutics.

Čas do trga: Evropska unija odobrila uvrstitev na borzo decembra 2020.

Indikacije: Za zdravljenje metakromatske levkodistrofije (MLD).

Opombe: Libmeldy je genska terapija, ki temelji na lentivirusni in vitro genski modifikaciji avtolognih celic CD34+.Klinični podatki kažejo, da je ena sama intravenska infuzija zdravila Libmeldy učinkovita pri spreminjanju poteka zgodnjega nastopa MLD ter hude motorične in kognitivne okvare pri nezdravljenih bolnikih iste starosti.

(12) Benoda

Podjetje: Razvil WuXi Junuo.

Čas za trženje: Uradno odobreno s strani NMPA septembra 2021.

Indikacije: Zdravljenje relapsa ali neodzivnega velikoceličnega limfoma B (r/r LBCL) pri odraslih bolnikih po drugem ali več sistemskem zdravljenju.

Opombe: Benoda je genska terapija proti CD19 CAR-T in je tudi glavni izdelek WuXi Junuo.To je drugi izdelek CAR-T, odobren na Kitajskem, razen za recidiv/refraktaren velikocelični limfom B.Poleg tega WuXi Junuo načrtuje tudi razvoj injekcije Ruiki Orenza za zdravljenje različnih drugih indikacij, vključno s folikularnim limfomom (FL), limfomom plaščnih celic (MCL), kronično limfocitno levkemijo (CLL), difuznim velikoceličnim B-limfomom druge linije (DLBCL) in akutno limfoblastno levkemijo (ALL).

(13) CARVYKTI

Podjetje: prvi odobren izdelek Legend Bio.

Čas za trženje: odobrila FDA februarja 2022.

Indikacije: Zdravljenje recidiva ali neodzivnega multiplega mieloma (R/R MM).

Opombe: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, imenovan Cilta-cel) je CAR-T celična imunska genska terapija z dvema protitelesoma z eno domeno, ki ciljata na antigen zorenja celic B (BCMA).Podatki kažejo, da je CARVYKTI pokazal skupno stopnjo odziva do 98 % pri bolnikih z recidivom ali neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, ki so prejeli štiri ali več predhodnih terapij, vključno z zaviralci proteasomov, imunomodulatorji in monoklonskimi protitelesi proti CD38.

2. In vivo genska terapija na osnovi virusnih vektorjev

(1) Gendicine/ponovno rojeni

Podjetje: Razvilo podjetje Shenzhen Saibainuo.

Čas do trga: Odobren za kotacijo na Kitajskem leta 2003.

Indikacije: Za zdravljenje ploščatoceličnega karcinoma glave in vratu.

Opombe: Injekcija rekombinantnega humanega adenovirusa p53 Gendicine/Jinshengsheng je zdravilo za gensko terapijo vektorja adenovirusa z neodvisnimi pravicami intelektualne lastnine v lasti družbe Shenzhen Saibainuo.Zdravilo je sestavljeno iz normalnega humanega tumor supresorskega gena p53 in umetno modificiranega rekombinantnega replikacijsko pomanjkljivega humanega adenovirusa tipa 5 je sestavljeno iz humanega adenovirusa tipa 5. Prvi je glavna struktura zdravila za izvajanje protitumorskega učinka, drugi pa deluje predvsem kot nosilec.Adenovirusni vektor prenaša terapevtski gen p53 v ciljno celico in izraža tumor supresorski gen p53 v ciljni celici.Izdelek lahko poveča uravnavanje različnih genov proti raku in zmanjša delovanje različnih onkogenov, s čimer poveča protitumorski učinek telesa in doseže namen ubijanja tumorjev.

(2) Rigvir

Podjetje: Razvilo ga je latvijsko podjetje Latima.

Čas do trženja: odobreno v Latviji leta 2004.

Indikacije: Za zdravljenje melanoma.

Opombe: Rigvir je gensko zdravljenje, ki temelji na gensko spremenjenem vektorju enterovirusa ECHO-7, ki se uporablja v Latviji, Estoniji, Poljski, Armeniji, Belorusiji in drugod, registrira pa se tudi pri EMA Evropske unije..Klinični primeri v zadnjih desetih letih so dokazali, da je onkolitični virus Rigvir varen in učinkovit ter lahko izboljša stopnjo preživetja bolnikov z melanomom za 4-6 krat.Poleg tega je terapija primerna tudi za vrsto drugih vrst raka, vključno z rakom debelega črevesa in danke, trebušne slinavke, mehurja.rak, rak ledvic, rak prostate, rak pljuč, rak maternice, limfosarkom itd.

(3) Oncorine/Ankerui

Podjetje: Razvilo Shanghai Sunway Biotechnology Co., Ltd.

Čas do trga: Odobren za kotacijo na Kitajskem leta 2005.

Indikacije: Zdravljenje tumorjev glave in vratu, raka jeter, trebušne slinavke, raka materničnega vratu in drugih vrst raka.

Opombe: Oncorine je izdelek za gensko zdravljenje onkolitičnega virusa, ki uporablja adenovirus kot vektor.Dobljeni onkolitični adenovirus se lahko specifično razmnožuje v tumorjih brez ali nenormalnega gena p53, kar povzroči lizo tumorskih celic in s tem ubije tumorske celice.brez poškodb normalnih celic.Klinični rezultati kažejo, da ima Anke Rui dobro varnost in učinkovitost pri različnih malignih tumorjih.

(4) Glybera

Podjetje: Razvil uniQure.

Čas do trga: odobreno v Evropi leta 2012.

Indikacije: Zdravljenje pomanjkanja lipoproteinske lipaze (LPLD) s hudimi ali ponavljajočimi se epizodami pankreatitisa kljub strogo omejeni dieti z maščobami.

Opombe: Glybera (alipogen tiparvovec) je zdravilo za gensko terapijo, ki temelji na AAV kot vektorju.Ta terapija uporablja AAV kot vektor za prenos terapevtskega gena LPL v mišične celice, tako da lahko ustrezne celice proizvedejo določeno količino lipoproteinske lipaze. Ima vlogo pri lajšanju bolezni in ta terapija je učinkovita dolgo časa po enem dajanju (učinek lahko traja več let).Zdravilo je bilo leta 2017 umaknjeno s borze, razlogi za umik pa so lahko povezani z dvema dejavnikoma: previsokimi cenami in omejenim povpraševanjem na trgu.Povprečni stroški posameznega zdravljenja z zdravilom znašajo kar 1 milijon ameriških dolarjev, do zdaj pa ga je kupil in uporabljal le en bolnik.Čeprav mu je zdravstvena zavarovalnica povrnila 900.000 ameriških dolarjev, je to tudi za zavarovalnico veliko breme.Poleg tega je indikacija za zdravilo preredka, s stopnjo incidence približno 1 na 1 milijon in visoko stopnjo napačnih diagnoz.

(5) Imlygic

Podjetje: Razvil Amgen.

Čas do trženja: Leta 2015 je bil odobren za kotacijo v Združenih državah in Evropski uniji.

Indikacije: Zdravljenje melanomskih lezij, ki jih ni mogoče popolnoma odstraniti s kirurškim posegom.

Opombe: Imlygic je gensko spremenjen (izbris njegovih genskih fragmentov ICP34.5 in ICP47 in vstavitev gena GM-CSF faktorja, ki spodbuja kolonijo človeških granulocitov-makrofagov) oslabljen onkolitični virus herpes simplex virusa tipa 1 (HSV-1), prva genska terapija za onkolitične viruse, ki jo je odobrila FDA.Način uporabe je intralezijska injekcija.Neposredno vbrizgavanje v lezije melanoma lahko povzroči razpad tumorskih celic in sprosti iz tumorja pridobljene antigene in GM-CSF za spodbujanje protitumorskih imunskih odzivov.

(6) Luxturna

Podjetje: Razvilo Spark Therapeutics, hčerinsko podjetje Roche.

Čas do trženja: leta 2017 ga je odobrila FDA, leta 2018 pa odobreno za trženje v Evropi.

Indikacije: Za zdravljenje otrok in odraslih z izgubo vida zaradi mutacij v dvojni kopiji gena RPE65, vendar z zadostnim številom živih celic mrežnice.

Opombe: Luxturna je genska terapija na osnovi AAV, ki se daje s subretinalno injekcijo.Genska terapija uporablja AAV2 kot nosilec za uvedbo funkcionalne kopije normalnega gena RPE65 v celice mrežnice pacienta, tako da ustrezne celice izražajo normalni protein RPE65 za kompenzacijo okvare pacientovega proteina RPE65 in s tem izboljšajo bolnikov vid.

(7) Zolgensma

Podjetje: Razvilo AveXis, hčerinsko podjetje Novartisa.

Čas za trženje: odobrila FDA maja 2019.

Indikacije: Zdravljenje spinalne mišične atrofije (Spinalna mišična atrofija, SMA) pri bolnikih, mlajših od 2 let.

Opombe: Zolgensma je genska terapija, ki temelji na vektorju AAV.To zdravilo je edini enkratni načrt zdravljenja spinalne mišične atrofije, odobren za trženje na svetu.stran, je mejnik napredka.Ta genska terapija uporablja vektor scAAV9 za vnos normalnega gena SMN1 bolnikom prek intravenske infuzije, pri čemer nastane normalen protein SMN1, s čimer se izboljša delovanje prizadetih celic, kot so motorični nevroni.Nasprotno pa zdravilo SMA Spinraza in Evrysdi zahtevata ponavljajoče se odmerjanje v daljšem časovnem obdobju, pri čemer se zdravilo Spinraza daje v obliki spinalne injekcije vsake štiri mesece, Evrysdi pa vsakodnevno peroralno zdravilo.

(8) Delytact

Podjetje: Razvilo ga je Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Čas do trženja: Pogojna odobritev japonskega ministrstva za zdravje, delo in socialno varstvo (MHLW) junija 2021.

Indikacije: Za zdravljenje malignega glioma.

Opombe: Delytact je četrti izdelek za gensko terapijo z onkolitičnim virusom, odobren na svetovni ravni, in prvi izdelek z onkolitičnim virusom, odobren za zdravljenje malignega glioma.Delytact je gensko spremenjen onkolitični virus herpes simplex virusa tipa 1 (HSV-1), ki so ga razvili dr. Todo in njegovi sodelavci.Delytact uvaja dodatno delecijsko mutacijo v genom G207 druge generacije HSV-1, s čimer izboljša njegovo selektivno replikacijo v rakavih celicah in indukcijo protitumorskih imunskih odzivov, hkrati pa ohranja visok varnostni profil.Delytact je prvi onkolitik HSV-1 tretje generacije, ki je trenutno v kliničnem ocenjevanju.Odobritev zdravila Delytact na Japonskem je temeljila na kliničnem preskušanju faze 2 z eno krakom.Pri bolnikih s ponavljajočim se glioblastomom je zdravilo Delytact doseglo primarno končno točko enoletnega preživetja in rezultati so pokazali, da je zdravilo Delytact delovalo bolje kot G207.Močna replikacija in večja protitumorska aktivnost.To je učinkovito pri solidnih tumorskih modelih, vključno z tumorji dojk, prostate, švanomom, nazofaringealnim, hepatocelularnim, kolorektalnim, malignim tumorjem perifernih živčnih ovojnic in rakom ščitnice.

(9) Upstaza

Podjetje: Razvilo PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Čas za trženje: Odobreno s strani EU julija 2022.

Indikacija: Pri pomanjkanju dekarboksilaze aromatskih L-amino kislin (AADC), odobreno za zdravljenje bolnikov, starih 18 mesecev in več.

Opombe: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) je genska terapija in vivo, ki kot vektor uporablja adeno-povezan virus tipa 2 (AAV2).Bolnik je bolan zaradi mutacije v genu, ki kodira encim AADC.AAV2 nosi zdrav gen, ki kodira encim AADC.Terapevtski učinek je dosežen v obliki genetske kompenzacije.Teoretično je en sam odmerek učinkovit dolgo časa.To je prva tržena genska terapija, ki se vbrizga neposredno v možgane.Dovoljenje za promet velja za vseh 27 držav članic EU ter za Islandijo, Norveško in Liechtenstein.

(9) Roktavijan

Podjetje: Razvilo BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Čas za trženje: Odobreno s strani EU avgusta 2022.

Indikacije: Za zdravljenje odraslih bolnikov s hudo hemofilijo A brez anamneze zaviranja faktorja FVIII in negativnih protiteles AAV5.

Opombe: Roctavian (valoktokogen roxaparvovec) uporablja AAV5 kot vektor in uporablja promotor HLP, specifičen za človeška jetra, za spodbujanje izražanja človeškega koagulacijskega faktorja osem (FVIII) z izbrisano domeno B.Odločitev Evropske komisije o odobritvi trženja valoktokogena roxaparvovec temelji na skupnih podatkih programa kliničnega razvoja zdravila.Med njimi je klinično preskušanje III. faze GENEr8-1 pokazalo, da so imeli subjekti v primerjavi s podatki iz leta pred vključitvijo po enkratni infuziji valoktokogena roxaparvovec bistveno nižjo letno stopnjo krvavitve (ABR), manj pogosto uporabo pripravkov beljakovin rekombinantnega faktorja VIII (F8) ali znatno povečanje aktivnosti F8 v krvi telesa.Po 4 tednih zdravljenja sta se letna uporaba F8 pri preiskovancih in ABR, ki je zahteval zdravljenje, zmanjšali za 99 % oziroma 84 %, kar je statistično pomembna razlika (p<0,001).Varnostni profil je bil ugoden, pri nobenem subjektu ni prišlo do inhibicije faktorja F8, malignosti ali trombotičnih stranskih učinkov, prav tako niso poročali o nobenih z zdravljenjem povezanih resnih neželenih dogodkih (SAE).

3. Zdravila z majhno nukleinsko kislino

(1) Vitravene

Podjetje: Skupaj sta ga razvila Ionis Pharma (prej Isis Pharma) in Novartis.

Čas do trženja: odobrili FDA in EU EMA v letih 1998 in 1999.

Indikacije: Za zdravljenje citomegalovirusnega retinitisa pri HIV pozitivnih bolnikih.

Opombe: Vitravene je protismiselno oligonukleotidno zdravilo in prvo oligonukleotidno zdravilo, odobreno za trženje na svetu.Na začetku trga je bilo tržno povpraševanje po zdravilih proti citomegalovirusu zelo pereče;nato pa je zaradi razvoja visoko aktivne protiretrovirusne terapije število primerov citomegalovirusa močno upadlo.Zaradi nizkega povpraševanja na trgu je bilo zdravilo izdano v letih 2002 in 2006. Umik v državah EU in ZDA.

(2) Macugen

Podjetje: Skupaj razvila Pfizer in Eyetech.

Čas do trga: Odobren za kotacijo v Združenih državah leta 2004.

Indikacije: Za zdravljenje neovaskularne starostne degeneracije makule.

Opombe: Macugen je pegilirano modificirano oligonukleotidno zdravilo, ki lahko cilja in se veže na vaskularni endotelijski rastni faktor (izoforma VEGF165) in se daje z intravitrealno injekcijo.

(3) Defitelio

Podjetje: Razvil Jazz.

Čas do trženja: odobreno s strani Evropske unije leta 2013 in odobreno s strani FDA marca 2016.

Indikacije: Za zdravljenje okluzivne bolezni jetrnih venul, povezane z ledvično ali pljučno disfunkcijo po presaditvi hematopoetskih matičnih celic.

Opombe: Defitelio je oligonukleotidno zdravilo, mešanica oligonukleotidov z lastnostmi plazmina.Leta 2009 je bil umaknjen iz komercialnih razlogov.

(4) Kynamro

Podjetje: Skupaj razvila Ionis Pharma in Kastle.

Čas do trženja: odobreno v ZDA kot zdravilo sirota leta 2013.

Indikacije: Za adjuvantno zdravljenje homozigotne družinske hiperholesterolemije.

Opombe: Kynamro je protismiselno oligonukleotidno zdravilo, protismiselni oligonukleotid, ki cilja na človeško apo B-100 mRNA.Zdravilo Kynamro se daje v odmerku 200 mg subkutano enkrat na teden.

(5) Spinraza

Podjetje: Razvilo Ionis Pharmaceuticals.

Čas do trženja: odobrila FDA decembra 2016.

Indikacije: Za zdravljenje spinalne mišične atrofije (SMA).

Opombe: Spinraza (nusinersen) je protismiselno oligonukleotidno zdravilo.Spinraza lahko spremeni spajanje RNA gena SMN2 tako, da se veže na mesto spajanja eksona 7 SMN2, s čimer poveča proizvodnjo popolnoma delujočega proteina SMN.Avgusta 2016 je BIOGEN Corporation izkoristila možnost pridobitve globalnih pravic družbe Spinraza.Spinrazo so začeli svoje prvo klinično preskušanje pri ljudeh leta 2011. V samo 5 letih jo je leta 2016 odobrila FDA, kar odraža popolno priznanje FDA njene učinkovitosti.Zdravilo je bilo odobreno za trženje na Kitajskem aprila 2019. Celoten cikel odobritve zdravila Spinraza na Kitajskem je krajši od 6 mesecev.Minilo je 2 leti in 2 meseca, odkar je bilo zdravilo Spinraza prvič odobreno v Združenih državah.Takšna uspešnica v tujini za redke bolezni, novo zdravilo je v Hitrost uvrščanja na seznam na Kitajskem je že zelo visoka.To je tudi posledica »Obvestila o objavi prvega seznama čezmorskih novih zdravil, ki so nujno potrebna za klinične raziskave«, ki ga je Center za vrednotenje zdravil izdal 1. novembra 2018 in je bilo vključeno v prvi sklop 40 ključnih tujih novih zdravil za pospešeni pregled, med katere se je uvrstila tudi Spinraza.

(6) Exondys 51

Podjetje: Razvilo AVI BioPharma (kasneje preimenovano v Sarepta Therapeutics).

Čas do trženja: odobrila FDA septembra 2016.

Indikacije: Za zdravljenje Duchennove mišične distrofije (DMD) z mutacijo gena DMD v genu za preskok eksona 51.

Opombe: Exondys 51 je protismiselno oligonukleotidno zdravilo.Protismiselni oligonukleotid se lahko veže na položaj eksona 51 pre-mRNA gena za DMD, kar povzroči nastanek zrele mRNA.Ekscizija, s čimer se delno popravi bralni okvir mRNA, pomaga pacientu sintetizirati nekatere funkcionalne oblike distrofina, ki so krajše od normalne beljakovine, s čimer se izboljšajo bolnikovi simptomi.

(7) Tegsedi

Podjetje: Razvilo Ionis Pharmaceuticals.

Čas do trženja: Evropska unija odobrila za trženje julija 2018.

Indikacije: Za zdravljenje dedne transtiretinske amiloidoze (hATTR).

Opombe: Tegsedi je protismiselno oligonukleotidno zdravilo, ki cilja na mRNA transtiretina.Je prvo odobreno zdravilo na svetu za zdravljenje hATTR.Način uporabe je subkutana injekcija.Zdravilo zmanjša proizvodnjo proteina ATTR tako, da cilja na mRNA transtiretina (ATTR), in ima dobro razmerje med koristjo in tveganjem pri zdravljenju ATTR.Niti stopnja bolezni niti prisotnost kardiomiopatije nista bili pomembni.

(8) Onpattro

Podjetje: Skupaj razvila Alnylam in Sanofi.

Čas do trga: Odobreno za kotacijo v Združenih državah leta 2018.

Indikacije: Za zdravljenje dedne transtiretinske amiloidoze (hATTR).

Opombe: Onpattro je zdravilo siRNA, usmerjeno na mRNA transtiretina, ki zmanjša proizvodnjo proteina ATTR v jetrih in kopičenje amiloidnih usedlin v perifernih živcih tako, da cilja na mRNA transtiretina (ATTR)., s čimer se izboljšajo in lajšajo simptomi bolezni.

(9) Givlaari

Podjetje: razvilo podjetje Alnylam Corporation.

Čas za trženje: odobrila FDA novembra 2019.

Indikacije: Za zdravljenje akutne jetrne porfirije (AHP) pri odraslih.

Opombe: Givlaari je zdravilo siRNA, drugo zdravilo siRNA, odobreno za trženje po Onpattru.Zdravilo se daje subkutano in cilja na mRNA za razgradnjo proteina ALAS1.Mesečno zdravljenje z zdravilom Givlaari lahko znatno in vztrajno zmanjša raven ALAS1 v jetrih, s čimer se znižajo ravni nevrotoksične ALA in PBG na normalno območje, s čimer se olajšajo bolnikovi simptomi bolezni.Podatki so pokazali, da so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom Givlaari, 74-odstotno zmanjšanje števila izbruhov bolezni v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo.

(10) Vyondys53

Podjetje: Razvilo Sarepta Therapeutics.

Čas do trženja: odobrila FDA decembra 2019.

Indikacija: Za zdravljenje bolnikov z DMD z mutacijo eksona 53 gena za distrofin.

Opombe: Vyondys 53 je protismiselno oligonukleotidno zdravilo.Oligonukleotidno zdravilo cilja na proces spajanja prekurzorja mRNA distrofina.V posrednem procesu prekurzorja mRNA distrofina je bil zunanji ekson 53 delno izrezan, tj. ni bil prisoten na zreli mRNA, in je bil zasnovan za proizvodnjo skrajšanega, a še vedno delujočega proteina distrofina, s čimer se je izboljšala telesna zmogljivost bolnikov.

(11) Waylivra

Podjetje: Razvilo Ionis Pharmaceuticals in njegovo hčerinsko podjetje Akcea Therapeutics.

Čas do trženja: odobrila Evropska agencija za zdravila (EMA) maja 2019.

Indikacija: Kot dodatna terapija k nadzorovani dieti pri odraslih bolnikih s sindromom družinske hilomikronemije (FCS).

Opombe: Waylivra je protismiselno oligonukleotidno zdravilo, ki je prvo odobreno zdravilo za zdravljenje FCS na svetu.

(12) Leqvio

Podjetje: Razvil Novartis.

Čas za trženje: Odobreno s strani EU decembra 2020.

Indikacije: Za zdravljenje primarne hiperholesterolemije pri odraslih (heterozigotne družinske in nedružinske) ali mešane dislipidemije.

Opombe: Leqvio je zdravilo siRNA, ki cilja na PCSK9 mRNA.To je prva terapija siRNA za zniževanje holesterola (LDL-C).Način uporabe je subkutana injekcija.Zdravilo deluje z interferenco RNA in znižuje raven proteina PCSK9, kar posledično znižuje raven LDL-C.Klinični podatki kažejo, da lahko zdravilo Leqvio zniža holesterol LDL za približno 50 % pri bolnikih, pri katerih ravni holesterola LDL kljub največjim odmerkom statinov, ki jih bolniki prenašajo, ni mogoče znižati na ciljne vrednosti.

(13) Oxlumo

Podjetje: Razvilo Alnylam Pharmaceuticals.

Čas za trženje: Odobreno s strani EU novembra 2020.

Indikacije: Za zdravljenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1).

Opombe: Oxlumo je zdravilo siRNA, ki cilja na mRNA hidroksikislinske oksidaze 1 (HAO1), ki se daje subkutano.Zdravilo je bilo razvito z uporabo Alnylamove najnovejše izboljšane stabilizacijske kemične tehnologije konjugacije ESC-GalNAc, ki omogoča subkutano dajanje siRNA z večjo obstojnostjo in učinkovitostjo.Zdravilo cilja na razgradnjo ali inhibicijo hidroksikislinske oksidaze 1 (HAO1) ​​mRNA, zmanjša raven glikolat oksidaze v jetrih in nato porabi substrat, potreben za proizvodnjo oksalata, in zmanjša proizvodnjo oksalata za nadzor napredovanja bolezni in izboljšanje simptomov bolezni pri bolnikih.

(14) Viltepso

Podjetje: Razvilo NS Pharma, hčerinsko podjetje Nippon Shinyaku.

Čas za trženje: odobrila FDA avgusta 2020.

Indikacije: Za zdravljenje Duchennove mišične distrofije (DMD) z mutacijo gena DMD v genu za preskok eksona 53.

Opombe: Viltepso je fosforodiamidno morfolino oligonukleotidno zdravilo.To oligonukleotidno zdravilo se lahko veže na položaj eksona 53 pre-mRNA gena za DMD, kar povzroči nastanek zrele mRNA.Ekson je delno odstranjen, s čimer se delno popravi bralni okvir mRNA, kar bolniku pomaga sintetizirati nekatere funkcionalne oblike distrofina, ki so krajše od normalnega proteina, s čimer se izboljšajo bolnikovi simptomi.

(15) Amvuttra (vutrisiran)

Podjetje: Razvilo Alnylam Pharmaceuticals.

Čas za trženje: odobrila FDA junija 2022.

Indikacije: Za zdravljenje dedne transtiretinske amiloidoze s polinevropatijo pri odraslih (hATTR-PN).

Opombe: Amvuttra (Vutrisiran) je zdravilo siRNA, ki cilja na mRNA transtiretina (ATTR), ki se daje s subkutano injekcijo.Vutrisiran je zasnovan na platformi konjugirane dostave Alnylam's Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc s povečano močjo in presnovno stabilnostjo.Odobritev terapije temelji na 9-mesečnih podatkih iz klinične študije III.

4. Druga zdravila za gensko terapijo

(1) Rexin-G

Podjetje: Razvil Epeius Biotech.

Čas do trženja: leta 2005 odobrila filipinska uprava za hrano in zdravila (BFAD).

Indikacije: Za zdravljenje napredovalega raka, ki je odporen na kemoterapijo.

Opombe: Rexin-G je injekcija nanodelcev z gensko obremenitvijo.V ciljne celice prek retrovirusnega vektorja uvaja mutantni gen ciklina G1, da specifično uniči solidne tumorje.Način uporabe je intravenska infuzija.Kot proti tumorju usmerjeno zdravilo, ki aktivno išče in uničuje metastatske rakave celice, ima določen učinek na bolnike, ki so neučinkoviti proti drugim zdravilom proti raku, vključno s tarčnimi biološkimi zdravili.

(2) Neovasculgen

Podjetje: Razvil Inštitut za človeške matične celice.

Čas uvrstitve na borzo: odobrena za uvrstitev v Rusiji 7. decembra 2011, nato pa leta 2013 kotirana v Ukrajini.

Indikacije: Za zdravljenje periferne arterijske bolezni, vključno s hudo ishemijo okončin.

Opombe: Neovasculgen je genska terapija, ki temelji na DNA plazmidu, pri kateri je gen vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF) 165 zgrajen na plazmidnem ogrodju in infundiran bolnikom.

(3) Collategene

Podjetje: Skupaj so razvili Univerza v Osaki in podjetja tveganega kapitala.

Čas uvrstitve na seznam: odobrilo japonsko ministrstvo za zdravje, delo in socialno varstvo za uvrstitev na seznam avgusta 2019.

Indikacije: Zdravljenje hude ishemije spodnjih okončin.

Opombe: Collategene je genska terapija na osnovi plazmidov, prvo domačo japonsko zdravilo za gensko terapijo, ki jo proizvaja AnGes.Glavna sestavina tega zdravila je goli plazmid, ki vsebuje gensko zaporedje humanega hepatocitnega rastnega faktorja (HGF).Če se zdravilo injicira v mišice spodnjih okončin, bo izražen HGF spodbudil nastanek novih krvnih žil okoli zamašenih krvnih žil.Klinična preskušanja so potrdila njegovo učinkovitost pri izboljšanju razjed.

KONEC