Geni so osnovne genetske enote, ki nadzorujejo lastnosti.Razen genov nekaterih virusov, ki so sestavljeni iz RNK, so geni večine organizmov sestavljeni iz DNK.Večino bolezni organizmov povzroča interakcija med geni in okoljem.Z gensko terapijo lahko v bistvu pozdravimo ali ublažimo številne bolezni.Genska terapija velja za revolucijo na področju medicine in farmacije.Zdravila za gensko terapijo v širšem smislu vključujejo zdravila, ki temeljijo na DNA-modificirani DNA (kot so zdravila za gensko terapijo in vivo na osnovi virusnih vektorjev, zdravila za gensko terapijo in vitro, gola plazmidna zdravila itd.) in zdravila RNA (kot so protismiselna oligonukleotidna zdravila, zdravila siRNA in genska terapija mRNA itd.);ožjem pomenu zdravila za gensko terapijo vključujejo predvsem zdravila za plazmidno DNA, zdravila za gensko terapijo na osnovi virusnih vektorjev, zdravila za gensko terapijo na osnovi bakterijskih vektorjev, sisteme za urejanje genov in zdravila za celično terapijo za in vitro modifikacijo genov.Po letih mukotrpnega razvoja so zdravila za gensko terapijo dosegla spodbudne klinične rezultate.(Brez DNA cepiv in mRNA cepiv) Trenutno je v svetu odobrenih za trženje 45 zdravil za gensko terapijo.Skupaj 9 genskih terapij je bilo letos odobrenih za trženje, vključno s 7 genskimi terapijami, odobrenimi za trženje prvič letos, in sicer: CARVYKTI, Amvuttra, Upstaza, Roctavian, Hemgenix, Adstiladrin in Ebvallo, (Opomba: drugi dve sta bili letos odobreni v Združenih državah Amerike. Prva serija genskih terapij, ki se tržijo, je: ① Zynteglo, ki ga je odobrila FDA za trženje v Združenih državah avgusta 2022, Evropska unija pa ga je odobrila za trženje leta 2019; .) Z uvedbo vse več izdelkov za gensko terapijo in hitrim razvojem tehnologije genske terapije bo genska terapija kmalu začela obdobje hitrega razvoja.

Klasifikacija genske terapije (Vir slike: Bio-Matrix)

Ta članek navaja 45 genskih terapij (razen cepiv DNA in cepiv mRNA), ki so bila odobrena za trženje.

1. In vitro genska terapija

(1) Strimvelis

Podjetje: Razvil GlaxoSmithKline (GSK).

Čas do trženja: maja 2016 ga je Evropska unija odobrila za trženje.

Indikacije: Za zdravljenje hude kombinirane imunske pomanjkljivosti (SCID).

Opombe: Splošni postopek te terapije je, da najprej pridobimo pacientove lastne hematopoetske matične celice, jih razširimo in gojimo in vitro, nato uporabimo retrovirus za vnos funkcionalne kopije gena ADA (adenozin deaminaze) v hematopoetske matične celice in na koncu vbrizgamo modificirane hematopoetske matične celice, ki se ponovno infundirajo nazaj v telo.Klinični rezultati kažejo, da je stopnja 3-letnega preživetja bolnikov z ADA-SCID, zdravljenih z zdravilom Strimvelis, 100 %.

(2) Zalmoksis

Podjetje: proizvaja Italija MolMed Company.

Čas do trženja: Pridobljeno pogojno dovoljenje za promet s strani Evropske unije leta 2016.

Indikacije: Uporablja se za adjuvantno zdravljenje imunskega sistema bolnikov po presaditvi krvotvornih matičnih celic.

Opombe: Zalmoxis je alogenska T-celična samomorilna genska imunoterapija, modificirana z retrovirusnimi vektorji.Ta metoda uporablja retrovirusne vektorje za gensko spreminjanje alogenskih T-celic, tako da gensko spremenjene T-celice izražajo samomorilne gene 1NGFR in HSV-TK Mut2 ljudem omogočajo, da kadar koli uporabljajo zdravila ganciklovir (ganciklovir) za uničenje T-celic, ki povzročajo neželene imunske reakcije, preprečijo morebitno nadaljnje poslabšanje GVHD in zagotovijo pooperativno rekonstrukcijo imunske funkcije za bolnike s haploidentičnim HSCT Escor t.

(3) Invossa-K

Podjetje: Razvil TissueGene (KolonTissueGene).

Čas do trga: Odobreno za kotacijo v Južni Koreji julija 2017.

Indikacije: Za zdravljenje degenerativnega artritisa kolena.

Opombe: Invossa-K je alogenska celična genska terapija, ki vključuje človeške hondrocite.Alogenske celice so gensko spremenjene in vitro in lahko po intraartikularni injekciji izražajo in izločajo transformirajoči rastni faktor β1 (TGF-β1).β1), s čimer se izboljšajo simptomi osteoartritisa.Klinični rezultati kažejo, da lahko Invossa-K znatno izboljša artritis kolena.Leta 2019 ga je preklicala korejska uprava za hrano in zdravila, ker je proizvajalec napačno označil uporabljene sestavine.

(4) Zynteglo

Podjetje: Raziskal in razvil bluebird bio.

Čas za trženje: odobreno s strani Evropske unije za trženje leta 2019 in odobreno s strani FDA za trženje v Združenih državah avgusta 2022.

Indikacije: Za zdravljenje od transfuzije odvisne β-talasemije.

Opombe: Zynteglo je lentivirusno gensko zdravljenje in vitro, ki uvaja funkcionalno kopijo normalnega gena za β-globin (gen za βA-T87Q-globin) v hematopoetske matične celice, vzete od pacienta prek lentivirusnega vektorja, in nato ponovno infundira te gensko spremenjene avtologne hematopoetske matične celice v pacienta.Ko ima bolnik normalen gen βA-T87Q-globin, lahko proizvaja normalno beljakovino HbAT87Q, ki lahko učinkovito zmanjša ali odpravi potrebo po transfuziji krvi.To je enkratna terapija, namenjena nadomestitvi vseživljenjske transfuzije krvi in ​​doživljenjskih zdravil za bolnike, stare 12 let in več.

(5) Skysona

Podjetje: Raziskal in razvil bluebird bio.

Čas do trženja: odobreno s strani Evropske unije za trženje julija 2021 in odobreno s strani FDA za trženje v Združenih državah septembra 2022.

Indikacije: Za zdravljenje zgodnje cerebralne adrenoleukodistrofije (CALD).

Opombe: Genska terapija Skysona je edina enkratna genska terapija, odobrena za zdravljenje zgodnje stopnje cerebralne adrenolevkodistrofije (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) je lentivirusna in vitro genska terapija hematopoetskih matičnih celic Lenti-D.Splošni postopek terapije je naslednji: pacientu vzamemo avtologne hematopoetske matične celice, jih in vitro transduciramo in modificiramo z lentivirusom, ki nosi človeški gen ABCD1, nato pa jih ponovno vrnemo pacientu.Uporablja se za zdravljenje bolnikov, mlajših od 18 let, ki imajo genske mutacije ABCD1 in CALD.

(6) Kymriah

PODJETJE: Razvil Novartis.

Čas do trženja: odobrila FDA za trženje avgusta 2017.

Indikacije: Zdravljenje prekurzorske B-celične akutne limfoblastne levkemije (ALL) ter relapsa in neodzivnega DLBCL.

Opombe: Kymriah je lentivirusno in vitro zdravilo za gensko terapijo, prva terapija CAR-T, odobrena za trženje na svetu, ki cilja na CD19 in uporablja kostimulacijski faktor 4-1BB.Njegova cena v ZDA je 475.000 dolarjev, na Japonskem pa 313.000 dolarjev.

(7) Yescarta

Podjetje: Razvilo ga je Kite Pharma, hčerinsko podjetje Gileada (GILD).

Čas do trženja: odobreno s strani FDA za trženje oktobra 2017;Fosun Kite je uvedel tehnologijo Yescarta podjetja Kite Pharma in jo po pridobitvi avtorizacije proizvajal na Kitajskem.Odobreno za kotacijo v državi.

Indikacije: Za zdravljenje relapsa ali neodzivnega velikoceličnega limfoma B.

Opombe: Yescarta je retrovirusna in vitro genska terapija, ki je druga odobrena CAR-T terapija na svetu.Cilja na CD19 in sprejme kostimulator CD28.Cena v ZDA je 373.000 dolarjev.

(8) Tecartus

Podjetje: Razvil Gilead (GILD).

Čas do trženja: odobrila FDA za trženje julija 2020.

Indikacije: Za recidiv ali neodzivni limfom plaščnih celic.

Opombe: Tecartus je avtologna celična terapija CAR-T, ki cilja na CD19, in je tretja terapija CAR-T, odobrena za trženje na svetu.

(9) Breyanzi

PODJETJE: Razvil Bristol-Myers Squibb (BMS).

Čas do trženja: odobrila FDA za trženje februarja 2021.

Indikacije: relapsni ali neodzivni (R/R) velikocelični B-celični limfom (LBCL).

Opombe: Breyanzi je genska terapija in vitro, ki temelji na lentivirusu, četrta terapija CAR-T, odobrena za trženje na svetu, ki cilja na CD19.Odobritev Breyanzija je mejnik za Bristol-Myers Squibb na področju celične imunoterapije, ki jo je pridobil, ko je leta 2019 kupil Celgene za 74 milijard dolarjev.

(10) Abecma

Podjetje: Skupaj razvila Bristol-Myers Squibb (BMS) in bluebird bio.

Čas do trženja: odobrila FDA za trženje marca 2021.

Indikacije: recidiv ali neodzivni multipli mielom.

Opombe: Abecma je in vitro genska terapija, ki temelji na lentivirusu, prva celična terapija CAR-T na svetu, ki cilja na BCMA, in peta terapija CAR-T, ki jo je odobrila FDA.Načelo zdravila je izražanje himernih receptorjev BCMA na pacientovih lastnih celicah T z gensko modifikacijo in vitro, posredovano z lentivirusom.Zdravljenje za odstranitev genetsko nespremenjenih celic T pri bolnikih in nato ponovno infuzijo spremenjenih celic T, ki pri bolnikih iščejo in ubijajo rakave celice, ki izražajo BCMA.

(11) Libmeldy

PODJETJE: Razvilo Orchard Therapeutics.

Čas do trga: Evropska unija odobrila uvrstitev na borzo decembra 2020.

Indikacije: Za zdravljenje metakromatske levkodistrofije (MLD).

Opombe: Libmeldy je genska terapija, ki temelji na avtolognih celicah CD34+, gensko spremenjenih in vitro z lentivirusom.Klinični podatki kažejo, da lahko ena sama intravenska infuzija zdravila Libmeldy učinkovito spremeni potek zgodnjega nastopa MLD v primerjavi s hudo motorično in kognitivno okvaro pri nezdravljenih bolnikih iste starosti.

(12) Benoda

Podjetje: Razvil WuXi Giant Nuo.

Čas za trženje: Uradno odobreno s strani NMPA septembra 2021.

Indikacije: Zdravljenje odraslih bolnikov z relapsom ali neodzivnim velikoceličnim limfomom B (r/r LBCL) po drugem ali višjem sistemskem zdravljenju.

Opombe: Beinoda je genska terapija proti CD19 CAR-T in je tudi glavni izdelek podjetja WuXi Juro Company.To je drugi izdelek CAR-T, odobren na Kitajskem, razen za relaps/odzivni velikocelični limfoid B. WuXi Giant Nuo načrtuje tudi razvoj injekcije Regiorensai za zdravljenje številnih drugih indikacij, vključno s folikularnim limfomom (FL), limfomom plaščnih celic (MCL), kronično limfocitno levkemijo (CLL), difuznim velikoceličnim B-limfomom druge linije ( DLBCL) in akutne limfoblastne levkemije (ALL).

(13) CARVYKTI

Podjetje: prvi izdelek podjetja Legend Biotech, odobren za trženje.

Čas do trženja: odobrila FDA za trženje februarja 2022.

Indikacije: za zdravljenje recidiva ali neodzivnega multiplega mieloma (R/R MM).

Opombe: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, na kratko Cilta-cel) je CAR-T celična imunska genska terapija z dvema protitelesoma z eno domeno, ki ciljata na antigen zorenja B-celic (BCMA).Podatki kažejo, da je CARVYKTI pri bolnikih z recidivom ali neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, ki so prejeli štiri ali več predhodnih terapij (vključno z zaviralci proteasomov, imunomodulatorji in monoklonskimi protitelesi proti CD38), pokazala skupno stopnjo odziva 98 %.

(14)Ebvallo

PODJETJE: Razvilo Atara Biotherapeutics.

Evropska komisija (EK) za trženje decembra 2022, je to prva univerzalna terapija s celicami T na svetu, odobrena za trženje.

Indikacije: Kot monoterapija za posttransplantacijsko limfoproliferativno bolezen (EBV+PTLD), povezano z virusom Epstein-Barr (EBV), morajo biti bolniki, ki se zdravijo, odrasli in otroci, starejši od 2 let, ki so predhodno prejeli vsaj eno drugo zdravljenje z zdravili.

Opombe: Ebvallo je alogenska EBV-specifična univerzalna genska terapija T-celic, ki cilja in odstranjuje celice, okužene z EBV, na način, omejen s HLA.Odobritev te terapije temelji na rezultatih ključne študije 3. faze kliničnega preskušanja, rezultati pa so pokazali, da je bil ORR v skupini HCT in skupini SOT 50 %.Stopnja popolne remisije (CR) je bila 26,3 %, stopnja delne remisije (PR) je bila 23,7 %, mediani čas do remisije (TTR) pa je bil 1,1 meseca.Od 19 bolnikov, ki so dosegli remisijo, jih je 11 imelo trajanje odziva (DOR) več kot 6 mesecev.Poleg tega z vidika varnosti ni prišlo do nobenih neželenih učinkov, kot je reakcija presadka proti gostitelju (GvHD) ali z zdravilom Ebvallo povezan sindrom sproščanja citokinov.

2. In vivo genska terapija na osnovi virusnih vektorjev

(1) Gendicine/Jin Sheng

Podjetje: Razvilo podjetje Shenzhen Saibainuo.

Čas do trženja: Odobren za uvrstitev na Kitajsko leta 2003.

Indikacije: Za zdravljenje ploščatoceličnega karcinoma glave in vratu.

Opomba: Injekcija rekombinantnega humanega adenovirusa p53 Gendicine/Jinyousheng je zdravilo za gensko terapijo vektorja adenovirusa z neodvisnimi pravicami intelektualne lastnine v lasti družbe Shenzhen Saibainuo.Človeški adenovirus tipa 5 je sestavljen iz človeškega adenovirusa tipa 5. Prvi je glavna struktura za protitumorski učinek zdravila, drugi pa deluje predvsem kot nosilec.Adenovirusni vektor prenaša terapevtski gen p53 v ciljno celico, izraža tumor-supresorski gen p53 v ciljni celici in njegovo gensko izražanje. Izdelek lahko navzgor uravnava različne protirakaste gene in uravnava navzdol aktivnosti različnih onkogenov, s čimer poveča učinek tumor-supresorja v telesu in doseže namen ubijanja tumorjev.

(2) Rigvir

Podjetje: Razvilo Latima Company, Latvija.

Čas kotacije: Odobren za kotacijo v Latviji leta 2004.

Indikacije: Za zdravljenje melanoma.

Opombe: Rigvir je gensko zdravljenje, ki temelji na gensko spremenjenem vektorju enterovirusa ECHO-7.Trenutno je zdravilo sprejeto v Latviji, Estoniji, Poljski, Armeniji, Belorusiji itd., prav tako pa je v postopku registracije EMA v državah EU.Klinični primeri v zadnjih desetih letih so dokazali, da je onkolitični virus Rigvir varen in učinkovit ter lahko poveča stopnjo preživetja bolnikov z melanomom za 4-6 krat.Poleg tega je to zdravljenje uporabno tudi za vrsto drugih vrst raka, vključno z rakom debelega črevesa in danke, rakom trebušne slinavke, rakom mehurja, rakom ledvic, rakom prostate, pljučnim rakom, rakom maternice, limfosarkomom itd.

(3) Onkorin

Podjetje: Razvilo Shanghai Sanwei Biological Company.

Čas do trženja: Odobren za uvrstitev na Kitajsko leta 2005.

Indikacije: zdravljenje tumorjev glave in vratu, raka jeter, trebušne slinavke, raka materničnega vratu in drugih vrst raka.

Opombe: Oncorine (安科瑞) je izdelek za gensko terapijo onkolitičnega virusa, ki kot nosilec uporablja adenovirus.Dobimo onkolitični adenovirus, ki se lahko specifično razmnožuje v tumorjih s pomanjkanjem gena p53 ali nenormalnimi tumorji, kar povzroči lizo tumorskih celic in s tem uničenje tumorskih celic.brez poškodb normalnih celic.Klinične študije so pokazale, da ima Ankerui dobro varnost in učinkovitost pri različnih malignih tumorjih.

(4) Glybera

Podjetje: Razvil uniQure.

Čas do trga: Odobreno za kotacijo v Evropi leta 2012.

Indikacije: Zdravljenje pomanjkanja lipoproteinske lipaze (LPLD) s hudimi ali ponavljajočimi se epizodami pankreatitisa kljub strogo omejeni dieti z maščobami.

Opombe: Glybera (alipogen tiparvovec) je zdravilo za gensko terapijo, ki temelji na AAV, ki uporablja AAV kot nosilec za transdukcijo terapevtskega gena LPL v mišične celice, tako da lahko ustrezne celice proizvedejo določeno količino lipoproteinske lipaze. Za lajšanje bolezni je ta terapija po dajanju učinkovita dolgo časa (učinek zdravila lahko traja več let).Zdravilo je bilo umaknjeno s trga leta 2017. Razlog za umik je lahko povezan z dvema dejavnikoma: visoko ceno in omejenim povpraševanjem na trgu.Povprečni strošek zdravljenja z zdravilom je kar 1 milijon ameriških dolarjev, do zdaj pa ga je kupil in uporabil le en bolnik.Čeprav je zdravstvena zavarovalnica zanj povrnila 900.000 ameriških dolarjev, je tudi za zavarovalnico relativno veliko breme.Poleg tega so indikacije, na katere cilja zdravilo, preredke, s stopnjo incidence približno 1 na 1 milijon in visoko stopnjo napačnih diagnoz.

(5) Imlygic

Podjetje: Razvil Amgen.

Čas do trženja: Leta 2015 je bil odobren za uvrstitev na seznam v Združenih državah in Evropski uniji.

Indikacije: Zdravljenje melanomskih lezij, ki jih ni mogoče popolnoma odstraniti s kirurškim posegom.

Opombe: Imlygic je oslabljen virus herpes simpleksa tipa 1, ki je bil spremenjen z gensko tehnologijo (izbris njegovih genskih fragmentov ICP34.5 in ICP47 in vstavitev gena GM-CSF faktorja stimulacije kolonije človeških granulocitnih makrofagov v virus) (HSV-1). Onkolitični virus (HSV-1) je prvo gensko zdravljenje onkolitičnega virusa, ki ga je odobrila FDA.Metoda dajanja je intralezijska injekcija, ki jo lahko neposredno injiciramo v melanomske lezije, da povzročimo rupturo tumorskih celic, sprostimo iz tumorja pridobljene antigene in GM-CSF ter spodbudimo protitumorski imunski odziv.

(6) Luxturna

Podjetje: Razvilo Spark Therapeutics, hčerinsko podjetje Roche.

Čas za trženje: FDA ga je leta 2017 odobrila za trženje, nato pa je bil leta 2018 odobren za trženje v Evropi.

Indikacije: Za zdravljenje otrok in odraslih, ki so izgubili vid zaradi dvojne kopije genskih mutacij RPE65, vendar so ohranili zadostno število živih celic mrežnice.

Opombe: Luxturna je genska terapija na osnovi AAV, ki se daje s subretinalno injekcijo.Genska terapija uporablja AAV2 kot nosilec za uvedbo funkcionalne kopije normalnega gena RPE65 v pacientove celice mrežnice, tako da ustrezne celice izražajo normalni protein RPE65, s čimer nadomestijo bolnikovo pomanjkanje proteina RPE65 in tako izboljšajo bolnikov vid.

(7) Zolgensma

Podjetje: Razvilo AveXis, hčerinsko podjetje Novartisa.

Čas do trženja: odobrila FDA za trženje maja 2019.

Indikacije: Zdravljenje bolnikov s spinalno mišično atrofijo (SMA), mlajših od 2 let.

Opombe: Zolgensma je genska terapija, ki temelji na vektorju AAV.To zdravilo je edini enkratni načrt zdravljenja spinalne mišične atrofije, odobren za trženje na svetu.Lansiranje zdravila odpira novo dobo v zdravljenju spinalne mišične atrofije.stran, je mejnik napredka.Ta genska terapija uporablja vektor scAAV9 za vnos normalnega gena SMN1 v pacienta z intravensko infuzijo za proizvodnjo normalnega proteina SMN1, s čimer se izboljša delovanje prizadetih celic, kot so motorični nevroni.Nasprotno pa zdravilo za SMA Spinraza in Evrysdi zahtevata dolgotrajno ponavljajoče se odmerjanje.Zdravilo Spinraza se daje s spinalno injekcijo vsake štiri mesece, zdravilo Evrysdi pa je dnevno peroralno zdravilo.

(8) Delytact

Podjetje: Razvilo ga je Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Čas do trženja: pogojna odobritev japonskega ministrstva za zdravje, delo in socialno varstvo (MHLW) junija 2021.

Indikacije: Za zdravljenje malignega glioma.

Opombe: Delytact je četrti izdelek za gensko terapijo z onkolitičnim virusom, odobren na svetovni ravni, in prvi izdelek z onkolitičnim virusom, odobren za zdravljenje malignega glioma.Delytact je gensko spremenjen onkolitični virus herpes simplex virusa tipa 1 (HSV-1), ki so ga razvili dr. Todo in njegovi sodelavci.Delytact uvaja dodatne delecijske mutacije v genom G207 druge generacije HSV-1, s čimer izboljša njegovo selektivno replikacijo v rakavih celicah in indukcijo protitumorskih imunskih odzivov, hkrati pa ohranja visoko varnost.Delytact je prvi onkolitik HSV-1 tretje generacije, ki je trenutno v kliničnem ocenjevanju.Odobritev zdravila Delytact na Japonskem v glavnem temelji na kliničnem preskušanju faze 2 z enim krakom.Pri bolnikih s ponavljajočim se glioblastomom je zdravilo Delytact doseglo primarno končno točko enoletne stopnje preživetja, rezultati pa so pokazali, da je zdravilo Delytact pokazalo boljšo učinkovitost v primerjavi z G207.Močna replikativna sila in večja protitumorska aktivnost.To je bilo učinkovito pri solidnih tumorskih modelih dojke, prostate, švanoma, nazofaringealnega, hepatocelularnega, kolorektalnega, malignih tumorjev perifernih živčnih ovojnic in raka ščitnice.

(9) Upstaza

PODJETJE: Razvilo PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Čas do trženja: Evropska unija odobrila trženje julija 2022.

Indikacije: Pri pomanjkanju dekarboksilaze aromatske L-amino kisline (AADC) je odobreno za zdravljenje bolnikov, starih 18 mesecev in več.

Opombe: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) je in vivo genska terapija z adeno-povezanim virusom tipa 2 (AAV2) kot nosilcem.Bolniki zbolijo zaradi mutacij v genu, ki kodira encim AADC.AAV2 nosi zdrav gen, ki kodira encim AADC.Oblika genske kompenzacije doseže terapevtski učinek.Teoretično je ena uporaba učinkovita dolgo časa.To je prva tržena genska terapija, ki se vbrizga neposredno v možgane.Dovoljenje za promet velja za vseh 27 držav članic EU ter za Islandijo, Norveško in Liechtenstein.

(10) Roktavijan

Podjetje: Razvilo BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Čas do trženja: odobreno za trženje s strani Evropske unije avgusta 2022;dovoljenje za promet s strani britanske uprave za zdravila in zdravstvene izdelke (MHRA) novembra 2022.

Indikacije: Za zdravljenje odraslih bolnikov s hudo hemofilijo A, ki nimajo anamneze zaviranja faktorja FVIII in so negativni na protitelesa AAV5.

Opombe: Roctavian (valoktokogen roxaparvovec) uporablja AAV5 kot vektor in uporablja promotor HLP, specifičen za človeška jetra, za spodbujanje izražanja človeškega koagulacijskega faktorja VIII (FVIII) z izbrisano domeno B.Odločitev Evropske komisije o odobritvi trženja valoktokogena roxaparvovec temelji na skupnih podatkih projekta kliničnega razvoja zdravila.Med njimi so rezultati III.Po 4 tednih zdravljenja sta se preiskovančeva letna stopnja uporabe F8 in ABR, ki je zahteval zdravljenje, zmanjšali za 99 % oziroma 84 %, razlika pa je bila statistično pomembna (p<0,001).Varnostni profil je bil dober in pri nobenem subjektu niso opazili stranskih učinkov inhibicije faktorja F8, malignosti ali tromboze, prav tako niso poročali o nobenih z zdravljenjem povezanih resnih neželenih dogodkih (SAE).

(11) Hemgenix

Podjetje: razvilo podjetje UniQure Corporation.

Čas do trženja: odobrila FDA za trženje novembra 2022.

Indikacije: Za zdravljenje odraslih bolnikov s hemofilijo B.

Opombe: Hemgenix je genska terapija, ki temelji na vektorju AAV5.Zdravilo je opremljeno z različico gena koagulacijskega faktorja IX (FIX) FIX-Padua, ki se daje intravensko.Po dajanju lahko gen izraža koagulacijski faktor FIX v jetrih in izloča Po vstopu v kri izvaja koagulacijsko funkcijo, da se doseže namen zdravljenja, teoretično je eno dajanje učinkovito dolgo časa.

(12) Adstiladrin

Podjetje: Razvilo Ferring Pharmaceuticals.

Čas do trženja: odobrila FDA za trženje decembra 2022.

Indikacije: Za zdravljenje visokorizičnega nemišično-invazivnega raka sečnega mehurja (NMIBC), ki se ne odziva na Bacillus Calmette-Guerin (BCG).

Opombe: Adstiladrin je genska terapija, ki temelji na nereplicirajočem se adenovirusnem vektorju, ki lahko prekomerno izraža protein interferon alfa-2b v ciljnih celicah in se daje skozi urinski kateter v mehur (daje se enkrat na tri mesece), virusni vektor lahko učinkovito okuži celice stene mehurja in nato prekomerno izrazi protein interferon alfa-2b, da doseže terapevtski učinek. .Ta nova metoda genske terapije tako spremeni pacientove lastne celice stene mehurja v miniaturno »tovarno«, ki proizvaja interferon, s čimer se izboljša bolnikova sposobnost boja proti raku.

Varnost in učinkovitost zdravila Adstiladrin sta bili ovrednoteni v multicentrični klinični študiji, ki je vključevala 157 bolnikov z NMIBC z visokim tveganjem, neodzivnim na BCG.Bolniki so prejemali Adstiladrin vsake tri mesece do 12 mesecev ali do nesprejemljive toksičnosti za zdravljenje ali do ponovitve NMIBC visoke stopnje.Na splošno je 51 odstotkov vključenih bolnikov, zdravljenih z Adstiladrinom, doseglo popoln odziv (izginotje vseh znakov raka, vidnih na cistoskopiji, biopsiji tkiva in urinu).

3. Zdravila z majhno nukleinsko kislino

(1) Vitravene

Podjetje: Skupaj sta ga razvila Ionis Pharma (prej Isis Pharma) in Novartis.

Čas do trženja: V letih 1998 in 1999 sta ga FDA in EU EMA odobrili za trženje.

Indikacije: Za zdravljenje citomegalovirusnega retinitisa pri HIV pozitivnih bolnikih.

Opombe: Vitravene je protismiselno oligonukleotidno zdravilo, ki je prvo oligonukleotidno zdravilo odobreno za trženje na svetu.V začetni fazi kotacije je bilo tržno povpraševanje po zdravilih proti CMV zelo pereče;kasneje se je zaradi razvoja visoko aktivne protiretrovirusne terapije število primerov CMV močno zmanjšalo.Zaradi počasnega povpraševanja na trgu je bilo zdravilo lansirano v letih 2002 in 2006. Umik v državah EU in ZDA.

(2) Macugen

Podjetje: Skupaj razvila Pfizer in Eyetech.

Čas do trga: Odobren za kotacijo v Združenih državah leta 2004.

Indikacije: Za zdravljenje neovaskularne starostne degeneracije makule.

Opombe: Macugen je pegilirano modificirano oligonukleotidno zdravilo, ki lahko cilja in veže vaskularni endotelijski rastni faktor (podtip VEGF165), metoda dajanja pa je intravitrealna injekcija.

(3) Defitelio

Podjetje: Razvilo Jazz Pharmaceuticals.

Čas za trženje: Evropska unija ga je odobrila za trženje leta 2013, FDA pa ga je odobrila za trženje marca 2016.

Indikacije: Za zdravljenje jetrne venookluzivne bolezni, povezane z ledvično ali pljučno disfunkcijo po presaditvi hematopoetskih matičnih celic.

Opombe: Defitelio je oligonukleotidno zdravilo, ki je mešanica oligonukleotidov z lastnostmi plazmina.Leta 2009 umaknjen s trga zaradi komercialnih razlogov.

(4) Kynamro

Podjetje: Skupaj razvila Ionis Pharma in Kastle.

Čas za trženje: leta 2013 je bilo odobreno za trženje v Združenih državah Amerike kot zdravilo sirota.

Indikacije: Za adjuvantno zdravljenje homozigotne družinske hiperholesterolemije.

Opombe: Kynamro je protismiselno oligonukleotidno zdravilo, ki je protismiselni oligonukleotid, ki cilja na človeško apo B-100 mRNA.Zdravilo Kynamro se daje v odmerku 200 mg subkutano enkrat na teden.

(5) Spinraza

Podjetje: Razvilo Ionis Pharmaceuticals.

Čas do trženja: odobrila FDA za trženje decembra 2016.

Indikacije: Za zdravljenje spinalne mišične atrofije (SMA).

Opombe: Spinraza (nusinersen) je protismiselno oligonukleotidno zdravilo.Z vezavo na mesto cepitve eksona 7 SMN2 lahko Spinraza spremeni cepitev RNA gena SMN2 in tako poveča proizvodnjo popolnoma delujočega proteina SMN.Avgusta 2016 je BIOGEN izkoristil svojo možnost pridobitve globalnih pravic za zdravilo Spinraza.Spinraza je svoje prvo klinično preskušanje pri ljudeh začela šele leta 2011. V samo 5 letih ga je FDA leta 2016 odobrila za trženje, kar odraža popolno priznanje FDA njene učinkovitosti.Zdravilo je bilo odobreno za trženje na Kitajskem aprila 2019. Celoten cikel odobritve zdravila Spinraza na Kitajskem je trajal manj kot 6 mesecev, minilo pa je 2 leti in 2 meseca, odkar je bilo zdravilo Spinraza prvič odobreno v Združenih državah.Hitrost kotacije na Kitajskem je že zelo visoka.To je tudi posledica dejstva, da je Center za vrednotenje zdravil 1. novembra 2018 izdal »Obvestilo o objavi seznama prve serije tujih novih zdravil, ki so nujno potrebna v klinični praksi« in je bil uvrščen v prvi sklop 40 tujih novih zdravil za pospešeni pregled, med katerimi je bila uvrščena tudi Spinraza.

(6) Exondys 51

Podjetje: Razvilo AVI BioPharma (kasneje preimenovano v Sarepta Therapeutics).

Čas za trženje: septembra 2016 ga je FDA odobrila za trženje.

Indikacije: Za zdravljenje Duchennove mišične distrofije (DMD) z mutacijo gena za preskok eksona 51 v genu DMD.

Opombe: Exondys 51 je protismiselno oligonukleotidno zdravilo, protismiselni oligonukleotid se lahko veže na položaj eksona 51 pre-mRNA gena za DMD, kar ima za posledico tvorbo zrele mRNA, del eksona 51 je blokiran. Ekscizija, s čimer se delno popravi bralni okvir mRNA, kar bolnikom pomaga sintetizirati nekatere funkcionalne oblike distrofina, ki je kratek več kot običajne beljakovine, s čimer se izboljšajo bolnikovi simptomi.

(7) Tegsedi

Podjetje: Razvilo Ionis Pharmaceuticals.

Čas do trženja: Evropska unija ga je odobrila za trženje julija 2018.

Indikacije: Za zdravljenje dedne transtiretinske amiloidoze (hATTR).

Opombe: Tegsedi je protismiselno oligonukleotidno zdravilo, ki cilja na mRNA transtiretina.Je prvo zdravilo na svetu odobreno za zdravljenje hATTR.Daje se s subkutano injekcijo.Zdravilo zmanjša nastajanje proteina ATTR z usmerjanjem na mRNA transtiretina (ATTR) in ima dobro razmerje med koristjo in tveganjem pri zdravljenju ATTR, bolnikova nevropatija in kakovost življenja pa sta se znatno izboljšala in je združljivo s tipi mutacije TTR. Niti stopnja bolezni niti prisotnost kardiomiopatije nista bili pomembni.

(8) Onpattro

Podjetje: Skupaj razvili Alnylam Corporation in Sanofi Corporation.

Čas do trga: Odobreno za kotacijo v Združenih državah leta 2018.

Indikacije: Za zdravljenje dedne transtiretinske amiloidoze (hATTR).

Opombe: Onpattro je zdravilo siRNA, usmerjeno na mRNA transtiretina, ki zmanjša nastajanje proteina ATTR v jetrih in zmanjša kopičenje amiloidnih usedlin v perifernih živcih tako, da cilja na mRNA transtiretina (ATTR), s čimer izboljša in ublaži simptome bolezni.

(9) Givlaari

Podjetje: razvilo podjetje Alnylam Corporation.

Čas do trženja: odobrila FDA za trženje novembra 2019.

Indikacije: Za zdravljenje akutne jetrne porfirije (AHP) pri odraslih.

Opombe: Givlaari je zdravilo siRNA, ki je drugo zdravilo siRNA, odobreno za trženje po Onpattru.Način uporabe je subkutana injekcija.Zdravilo cilja na mRNA proteina ALAS1, mesečno zdravljenje z zdravilom Givlaari pa lahko pomembno in trajno zmanjša raven ALAS1 v jetrih, s čimer se znižajo ravni nevrotoksične ALA in PBG na normalno območje, s čimer se ublažijo simptomi bolnikove bolezni.Podatki so pokazali, da so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom Givlaari, 74-odstotno zmanjšanje števila napadov v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo.

(10) Vyondys53

PODJETJE: Razvilo Sarepta Therapeutics.

Čas do trženja: odobrila FDA za trženje decembra 2019.

Indikacije: Za zdravljenje bolnikov z DMD z mutacijo eksona 53 gena distrofina.

Opombe: Vyondys 53 je protismiselno oligonukleotidno zdravilo, ki cilja na proces spajanja pre-mRNA distrofina.Ekson 53 je delno okrnjen, tj. ni prisoten na zreli mRNA, in je zasnovan za proizvodnjo skrajšanega, a še vedno delujočega distrofina, s čimer se izboljša telesna sposobnost bolnikov.

(11) Waylivra

Podjetje: Razvilo Ionis Pharmaceuticals in njegovo hčerinsko podjetje Akcea Therapeutics.

Čas za trženje: maja 2019 ga je odobrila Evropska agencija za zdravila (EMA).

Indikacije: Kot adjuvantno zdravljenje poleg nadzora prehrane pri odraslih bolnikih s sindromom družinske hilomikronemije (FCS).

Opombe: Waylivra je protismiselno oligonukleotidno zdravilo, ki je prvo zdravilo odobreno za trženje na svetu za zdravljenje FCS.

(12) Leqvio

Podjetje: Razvil Novartis.

Čas do trženja: odobreno s strani Evropske unije za trženje decembra 2020.

Indikacije: Za zdravljenje odraslih s primarno hiperholesterolemijo (heterozigotno družinsko in nedružinsko) ali mešano dislipidemijo.

Opombe: Leqvio je zdravilo siRNA, ki cilja na mRNA PCSK9.Je prva na svetu terapija siRNA za zniževanje holesterola (LDL-C).Daje se s subkutano injekcijo.Zdravilo zmanjša raven proteina PCSK9 z interferenco RNA in s tem zniža raven LDL-C.Klinični podatki kažejo, da lahko zdravilo Leqvio pri bolnikih, ki po zdravljenju z največjim odmerkom statinov ne morejo znižati ravni holesterola LDL na ciljno raven, zniža holesterol LDL za približno 50 %.

(13) Oxlumo

Podjetje: Razvilo Alnylam Pharmaceuticals.

Čas do trženja: Evropska unija ga je odobrila za trženje novembra 2020.

Indikacije: Za zdravljenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1).

Opombe: Oxlumo je zdravilo siRNA, ki cilja na mRNA hidroksikislinske oksidaze 1 (HAO1), metoda dajanja pa je subkutana injekcija.Zdravilo je bilo razvito z uporabo najnovejše izboljšane stabilizacijske kemije Alnylam, tehnologije konjugacije ESC-GalNAc, ki omogoča subkutano dajanje siRNA z večjo obstojnostjo in močjo.Zdravilo razgradi ali zavira mRNA hidroksikislinske oksidaze 1 (HAO1), zmanjša raven glikolat oksidaze v jetrih in nato porabi substrat, potreben za proizvodnjo oksalata, kar zmanjša proizvodnjo oksalata za nadzor napredovanja bolezni pri bolnikih in izboljšanje simptomov bolezni.

(14) Viltepso

Podjetje: Razvilo NS Pharma, hčerinsko podjetje Nippon Shinyaku.

Čas do trženja: odobrila FDA za trženje avgusta 2020.

Indikacije: Za zdravljenje Duchennove mišične distrofije (DMD) z mutacijo gena za preskok eksona 53 v genu DMD.

Opombe: Viltepso je protismiselno oligonukleotidno zdravilo, ki se lahko veže na položaj eksona 53 pre-mRNA gena za DMD, zaradi česar se del eksona 53 po nastanku zrele mRNA izreže, s čimer se delno popravi bralni okvir mRNA. Škatla pomaga bolnikom sintetizirati nekatere funkcionalne oblike distrofina, ki so krajši od običajnih proteinov, in tako izboljša simptome bolnikov.

(15) Amondys 45

Podjetje: Razvilo Sarepta Therapeutics.

Čas do trženja: odobrila FDA za trženje februarja 2021.

Indikacije: Za zdravljenje Duchennove mišične distrofije (DMD) z mutacijo gena za preskok eksona 45 v genu DMD.

Opombe: Amondys 45 je protismiselno oligonukleotidno zdravilo, protismiselni oligonukleotid se lahko veže na položaj eksona 45 pre-mRNA gena za DMD, zaradi česar je del eksona 45 blokiran po nastanku zrele mRNA. Ekscizija, s čimer se delno popravi bralni okvir mRNA, kar bolnikom pomaga sintetizirati nekatere funkcionalne oblike distrofina, ki je krajša od normalne beljakovine, s čimer se izboljšajo bolnikovi simptomi.

(16) Amvuttra (vutrisiran)

Podjetje: Razvilo Alnylam Pharmaceuticals.

Čas do trženja: odobrila FDA za trženje junija 2022.

Indikacije: Za zdravljenje dedne transtiretinske amiloidoze s polinevropatijo (hATTR-PN) pri odraslih.

Opombe: Amvuttra (Vutrisiran) je zdravilo siRNA, usmerjeno na mRNA transtiretina (ATTR), ki se daje s subkutano injekcijo.Vutrisiran temelji na zasnovi platforme za dostavo konjugata Alnylam's Enhanced Stability Chemistry (ESC)-GalNAc s povečano močjo in presnovno stabilnostjo.Odobritev terapije temelji na 9-mesečnih podatkih njene III.

4. Druga zdravila za gensko terapijo

(1) Rexin-G

Podjetje: Razvil Epeius Biotech.

Čas za trženje: leta 2005 ga je odobrila filipinska uprava za hrano in zdravila (BFAD) za trženje.

Indikacije: Za zdravljenje napredovalega raka, odpornega na kemoterapijo.

Opombe: Rexin-G je injekcija nanodelcev z gensko obremenitvijo.V ciljne celice prek retrovirusnega vektorja uvaja mutantni gen ciklina G1, da specifično ubije solidne tumorje.Način dajanja je intravenska infuzija.Kot proti tumorju usmerjeno zdravilo, ki aktivno išče in uničuje metastatske rakave celice, ima določen kurativni učinek na bolnike, pri katerih so bila neuspešna druga zdravila proti raku, vključno s tarčnimi biološkimi zdravili.

(2) Neovasculgen

Podjetje: Razvil Inštitut za človeške matične celice.

Čas uvrstitve: 7. decembra 2011 je bil odobren za uvrstitev v Rusijo, nato pa je bil leta 2013 lansiran v Ukrajini.

Indikacije: Za zdravljenje periferne vaskularne arterijske bolezni, vključno s hudo ishemijo okončin.

Opombe: Neovasculgen je genska terapija, ki temelji na DNA plazmidih.Gen vaskularnega endotelnega rastnega faktorja (VEGF) 165 je zgrajen na plazmidnem ogrodju in infundiran bolnikom.

(3) Collategene

Podjetje: Skupno razvili Univerza v Osaki in družbe tveganega kapitala.

Čas do trženja: odobrilo Ministrstvo za zdravje, delo in socialno skrbstvo Japonske avgusta 2019.

Indikacije: Zdravljenje kritične ishemije spodnjih okončin.

Opombe: Collategene je genska terapija na osnovi plazmidov, prvo domače zdravilo za gensko terapijo, ki ga proizvaja AnGes, podjetje za gensko terapijo na Japonskem.Glavna sestavina tega zdravila je goli plazmid, ki vsebuje gensko zaporedje humanega hepatocitnega rastnega faktorja (HGF).Če se zdravilo injicira v mišice spodnjih okončin, bo izražen HGF spodbudil nastanek novih krvnih žil okoli zamašenih krvnih žil.Klinične raziskave so potrdile njegov učinek na izboljšanje razjed.

Kako lahko Foregene pomaga pri razvoju genske terapije?

Pomagamo prihraniti čas presejanja pri obsežnem presejanju v zgodnji fazi razvoja zdravil siRNA.

Več podrobnosti obiščite:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/