Vir: WuXi AppTec

V zadnjih letih je področje terapije z RNA pokazalo eksploziven trend -samo v zadnjih 5 letih je FDA odobrila 11 RNA terapij in to število celo presega vsoto predhodno odobrenih RNA terapij!V primerjavi s tradicionalnimi terapijami lahko terapija z RNA hitro razvije ciljne terapije z višjo stopnjo uspešnosti, če je gensko zaporedje tarče znano.Po drugi strani pa je večina terapij z RNA še vedno na voljo le za zdravljenje redkih bolezni, razvoj takih terapij pa se še vedno sooča z več izzivi v smislu trajnosti, varnosti in izvajanja terapije.V današnjem članku jevsebinska ekipa WuXi AppTec bo pregledala napredek na področju terapije z RNA v preteklem letu in se skupaj z bralci veselila prihodnosti tega nastajajočega področja.

▲ FDA je v zadnjih 5 letih odobrila 11 RNA terapij ali cepiv

Od redkih bolezni do pogostih bolezni cveti več rožic

V novi kronski epidemiji se je cepivo mRNA rodilo od nikoder in je prejelo široko pozornost industrije.PoPreboj v razvoju cepiv proti nalezljivim boleznim, je še en velik izziv, s katerim se sooča tehnologija mRNA, razširitev obsega uporabe za zdravljenje in preprečevanje več bolezni.
Med njimi,individualizirana cepiva proti raku so pomembno področje uporabe tehnologije mRNA, letos pa smo opazili tudi pozitivne klinične rezultate več cepiv proti raku.Ravno ta mesec je bilo individualizirano cepivo proti raku, ki sta ga skupaj razvila Moderna in Merck, v kombinaciji z zaviralcem PD-1 Keytruda,zmanjšala tveganjeponovitve ali smrti pri bolnikih z melanomom stopnje III in IV po popolni resekciji tumorja za 44 % (v primerjavi z monoterapijo z zdravilom Keytruda).V sporočilu za javnost je bilo poudarjeno, da je to prvič, da je mRNA cepivo proti raku pokazalo učinkovitost pri zdravljenju melanoma v randomiziranem kliničnem preskušanju, kar je prelomni dogodek pri razvoju mRNA cepiv proti raku.
Poleg tega lahko mRNA cepiva povečajo tudi terapevtski učinek celične terapije.Študija, ki jo je izvedel BioNTech, je na primer poudarila, da če bolniki najprej dobijo infuzijo nizkega odmerka terapije CAR-T, usmerjene na CLDN6BNT211, nato pa jim vbrizgajo mRNA cepivo, ki kodira CLDN6, lahko stimulirajo celice CAR-T in vivo z izražanjem CLDN6 na površini celic, ki predstavljajo antigen.Ojačitev, s čimer se poveča učinek proti raku.Preliminarni rezultati so pokazali, da so 4 od 5 bolnikov, ki so prejeli kombinirano terapijo, dosegli delni odziv ali 80 %.

Poleg zdravljenja z mRNK sta pri širjenju obsega bolezni dobre rezultate dosegla tudi zdravljenje z oligonukleotidi in zdravljenje z RNAi.Pri zdravljenju kroničnega hepatitisa B skoraj 30 % bolnikov ne more zaznati površinskega antigena hepatitisa B in DNK virusa hepatitisa B in vivo po uporabi terapije s protismiselnimi oligonukleotidi.bepirovirsen, ki sta ga skupaj razvila GSK in Ionisza 24 tednov.Pri nekaterih bolnikih tudi 24 tednov po prekinitvi zdravljenja ti označevalci hepatitisa B še vedno niso bili zaznavni v telesu.
Po naključju, RNAi terapijaVIR-2218, ki sta ga skupaj razvila Vir Biotechnology in Alnylam, je bil združenz interferonom α, v 2. fazi kliničnih preskušanj pa približno 30 % bolnikov s kroničnim hepatitisom B tudi ni uspelo odkriti površinskega antigena hepatitisa B (HBsAg).Poleg tega so ti bolniki razvili protitelesa proti proteinu hepatitisa B, kar je pokazalo pozitiven odziv imunskega sistema.Če vzamemo te rezultate skupaj, industrija poudarja, da je lahko zdravljenje z RNA ključ do funkcionalnega zdravljenja hepatitisa B.
To bi lahko bil šele začetek RNA terapije za običajne bolezni.Glede na raziskovalno-razvojni načrt Alnylama razvija tudi terapije RNAi za zdravljenje hipertenzije, Alzheimerjeve bolezni in nealkoholnega steatohepatitisa, prihodnost pa se je vredna veseliti.

Preboj skozi ozko grlo dostave RNA terapije

Dostava terapije z RNA je eno od ozkih grl, ki omejujejo njeno uporabo.Znanstveniki prav tako razvijajo vrsto tehnologij za specifično dostavo terapije z RNA v organe in tkiva, ki niso jetra.
Ena od možnih metod je "vezava" terapevtskih RNA s tkivno specifičnimi molekulami.Na primer, Avidity Biosciences je nedavno objavil, da lahko njegova tehnološka platforma poveže monoklonska protitelesa z oligonukleotidi vučinkovito vežejo siRNA.poslana v skeletno mišico.V sporočilu za javnost je bilo poudarjeno, da je to prvič, da je mogoče siRNA uspešno ciljati in dostaviti v človeško mišično tkivo, kar je velik preboj na področju RNA terapije.

Vir slike: 123RF

Poleg tehnologije konjugacije protiteles številna podjetja, ki razvijajo lipidne nanodelce (LNP), tovrstne nosilce tudi »nadgrajujejo«.Na primer, ReCode Therapeuticuporablja svojo edinstveno tehnologijo LNP za ciljanje na selektivne organe (SORT) za dostavo različnih vrst RNA terapije v pljuča, vranico, jetra in druge organe.Letos je podjetje objavilo zaključek kroga financiranja serije B v vrednosti 200 milijonov ameriških dolarjev, pri čemer bodo pri naložbi sodelovali oddelki tveganega kapitala Pfizerja, Bayerja, Amgena, Sanofija in drugih velikih farmacevtskih podjetij.Kernal Biologics, ki je letos prejel tudi 25 milijonov dolarjev financiranja iz serije A, prav tako razvija LNP, ki se ne kopičijo v jetrih, ampak lahko dostavijo mRNA v ciljne celice, kot so možgani ali specifični tumorji.
Orbital Therapeutics, ki je debitiral letos, prav tako jemlje dostavo RNA terapije kot ključno razvojno smer.Z integracijo tehnologije RNA in mehanizmov dostave podjetje pričakuje, da bo zgradilo edinstveno tehnološko platformo RNA, ki bo lahko podaljšala obstojnost in razpolovno dobo inovativnih terapevtikov RNA ter jih dostavila različnim vrstam celic in tkiv.

Nova vrsta RNA terapije se pojavlja v zgodovinskem trenutku

Do 21. decembra letos je bilo na področju RNA terapije 31 dogodkov financiranja v zgodnji fazi (za podrobnosti glejte metodologijo na koncu članka), v katerih je sodelovalo 30 vrhunskih podjetij (eno podjetje je prejelo financiranje dvakrat), s skupnim zneskom financiranja 1,74 milijarde ameriških dolarjev.Analiza teh podjetij kaže, da so vlagatelji bolj optimistični glede tistih vrhunskih podjetij, od katerih se pričakuje, da bodo rešila številne izzive RNA terapije, da bi v celoti izkoristila potencial RNA terapije in koristila več pacientom.
Obstajajo pa tudi perspektivna podjetja, ki razvijajo popolnoma nove vrste terapevtikov RNA.Za razliko od tradicionalnih oligonukleotidov, RNAi ali mRNA, se pričakuje, da bodo nove vrste molekul RNA, ki so jih razvila ta podjetja, prebile ozko grlo obstoječih terapij.
Krožna RNA je ena od vročih točk v industriji.V primerjavi z linearno mRNA se lahko tehnologija krožne RNA, ki jo je razvilo vrhunsko podjetje Orna Therapeutics, prepreči, da bi jo prirojeni imunski sistem in eksonukleaze prepoznali, kar ne le znatno zmanjša imunogenost, ampak ima tudi večjo stabilnost.Poleg tega je v primerjavi z linearno RNA prepognjena konformacija krožne RNA manjša in več krožne RNA je mogoče naložiti z istim LNP, kar izboljša učinkovitost dostave terapije z RNA.Te lastnosti bi lahko pomagale izboljšati učinkovitost in vzdržljivost terapevtikov RNA.
Letos je podjetje zaključilo krog financiranja serije B v vrednosti 221 milijonov ameriških dolarjev, doseglo pa je tudi raziskavo inrazvojno sodelovanje z Merckom v vrednosti do 3,5 milijarde USD.Poleg tega Orna uporablja tudi krožno RNA za neposredno ustvarjanje terapije CAR-T pri živalih, s čimer je dokončan dokazkoncept.
Poleg krožne RNA so vlagatelji naklonjeni tudi tehnologiji samoojačevalne mRNA (samRNA).Ta tehnologija temelji na mehanizmu samopomnoževanja virusov RNA, ki lahko inducira replikacijo sekvenc samRNA v citoplazmi, podaljša kinetiko izražanja terapevtikov mRNA in s tem zmanjša pogostost dajanja.V primerjavi s tradicionalno linearno mRNA je samRNA sposobna vzdrževati podobne ravni izražanja beljakovin pri približno 10-krat nižjih odmerkih.Letos je RNAimmune, ki se osredotoča na razvoj tega področja, prejel 27 milijonov ameriških dolarjev financiranja serije A.
Veseliti se je vredno tudi tehnologije tRNA.Terapija, ki temelji na tRNA, lahko "ignorira" napačen stop kodon, ko celica tvori beljakovino, tako da nastane običajna beljakovina polne dolžine.Ker obstaja veliko manj tipov stop kodonov kot povezanih bolezni, ima tRNA terapija potencial za razvoj ene same terapije, ki lahko zdravi številne bolezni.Letos je hC Bioscience, ki se osredotoča na terapijo s tRNA, zbral skupno 40 milijonov ameriških dolarjev financiranja serije A.

Epilogue

Kot nastajajoči model zdravljenja je terapija z RNA v zadnjih letih dosegla hiter razvoj in številne terapije so bile odobrene.Iz najnovejših dogodkov v industriji je razvidno, da najsodobnejše terapije z RNK širijo obseg bolezni, ki jih takšne terapije lahko zdravijo, odpravljajo različna ozka grla pri ciljni dostavi in ​​razvijajo nove molekule RNK za premagovanje omejitev obstoječih terapij v smislu učinkovitosti in trajnosti.več izzivov.V tem novem obdobju zdravljenja z RNK bodo ta vrhunska podjetja v naslednjih nekaj letih morda postala središče industrije.

Podobni izdelki:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-taqman-product/

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/