Vir: Medical Micro
Po izbruhu COVID-19 sta bili dve cepivi mRNA hitro odobreni za trženje, kar je pritegnilo več pozornosti razvoju zdravil nukleinske kisline.V zadnjih letih so številna zdravila nukleinske kisline, ki bi lahko postala uspešnica, objavila klinične podatke, ki zajemajo bolezni srca in presnove, bolezni jeter in vrsto redkih bolezni.Pričakuje se, da bodo zdravila z nukleinsko kislino postala naslednja zdravila z majhnimi molekulami in protitelesa.Tretja največja vrsta drog.
Kategorija zdravil nukleinske kisline
Nukleinska kislina je biološka makromolekularna spojina, ki nastane s polimerizacijo številnih nukleotidov in je ena najosnovnejših snovi življenja.Zdravila nukleinske kisline so vrsta oligoribonukleotidov (RNA) ali oligodeoksiribonukleotidov (DNA) z različnimi funkcijami, ki lahko neposredno delujejo na ciljne gene, ki povzročajo bolezni, ali ciljne mRNA za zdravljenje bolezni na ravni genov.
▲Proces sinteze od DNK do RNK do beljakovin (Vir slike: bing)
Trenutno glavna zdravila nukleinske kisline vključujejo protismiselno nukleinsko kislino (ASO), majhno interferenčno RNA (siRNA), mikroRNA (miRNA), majhno aktivacijsko RNA (saRNA), sporočilno RNA (mRNA), aptamer in ribozim., zdravila, konjugirana z nukleinsko kislino protiteles (ARC) itd.
Poleg mRNA so v zadnjih letih deležne več pozornosti tudi raziskave in razvoj drugih zdravil nukleinskih kislin.Leta 2018 je bilo odobreno prvo zdravilo siRNA na svetu (Patisiran), ki je bilo prvo zdravilo nukleinske kisline, ki uporablja sistem za dostavo LNP.V zadnjih letih se je hitrost trga tudi z zdravili nukleinske kisline pospešila.Samo v letih 2018–2020 obstajajo 4 zdravila siRNA, odobrena so bila tri zdravila ASO (FDA in EMA).Poleg tega imajo Aptamer, miRNA in druga področja tudi veliko zdravil v klinični fazi.
Prednosti in izzivi zdravil nukleinskih kislin
Od osemdesetih let prejšnjega stoletja so se raziskave in razvoj ciljno usmerjenih novih zdravil postopoma razširile in odkrili so veliko število novih zdravil;tradicionalna kemična zdravila z majhnimi molekulami in protitelesna zdravila imajo farmakološke učinke z vezavo na ciljne beljakovine.Ciljni proteini so lahko encimi, receptorji, ionski kanali itd.
Čeprav imajo zdravila z majhnimi molekulami prednosti enostavne proizvodnje, peroralnega dajanja, boljših farmakokinetičnih lastnosti in lahkega prehoda skozi celične membrane, na njihov razvoj vpliva sposobnost tarče za zdravilo (in ali ima tarčni protein ustrezno strukturo in velikost žepa)., globina, polarnost itd.);glede na članek v Nature2018 je le 3.000 od približno 20.000 proteinov, ki jih kodira človeški genom, lahko zdravil, le za 700 pa so razvita ustrezna zdravila (v glavnem kemikalije z majhnimi molekulami).
Največja prednost zdravil nukleinske kisline je, da je mogoče različna zdravila razviti samo s spreminjanjem baznega zaporedja nukleinske kisline.V primerjavi z zdravili, ki delujejo na tradicionalni beljakovinski ravni, je njegov proces razvoja preprost, učinkovit in biološko specifičen;v primerjavi z zdravljenjem na ravni genomske DNK zdravila z nukleinsko kislino nimajo tveganja za integracijo genov in so bolj prilagodljiva v času zdravljenja.Zdravilo se lahko prekine, ko zdravljenje ni potrebno.
Zdravila z nukleinsko kislino imajo očitne prednosti, kot so visoka specifičnost, visoka učinkovitost in dolgoročni učinek.Zdravila nukleinske kisline pa se ob številnih prednostih in pospešenem razvoju soočajo tudi z različnimi izzivi.
Ena je modifikacija RNA za povečanje stabilnosti zdravil nukleinske kisline in zmanjšanje imunogenosti.
Drugi je razvoj nosilcev za zagotavljanje stabilnosti RNK med procesom prenosa nukleinske kisline in zdravil nukleinske kisline za dosego ciljnih celic/tarčnih organov;
Tretji je izboljšanje sistema dostave zdravil.Kako izboljšati sistem za dostavo zdravil, da dosežemo enak učinek z majhnimi odmerki.
Kemijska modifikacija zdravil nukleinskih kislin
Eksogena zdravila nukleinske kisline morajo premagati številne ovire, da lahko vstopijo v telo in odigrajo svojo vlogo.Te ovire so povzročile tudi težave pri razvoju zdravil nukleinske kisline.Vendar pa je z razvojem novih tehnologij nekatere težave že rešila kemična modifikacija.In preboj v tehnologiji dostavnih sistemov je igral ključno vlogo pri razvoju zdravil nukleinske kisline.
Kemična modifikacija lahko poveča sposobnost zdravil RNA, da se uprejo razgradnji z endogenimi endonukleazami in eksonukleazami, in močno poveča učinkovitost zdravil.Pri zdravilih siRNA lahko kemična modifikacija poveča tudi selektivnost njihovih protismiselnih pramenov, da se zmanjša netarčna aktivnost RNAi, in spremenijo fizikalne in kemične lastnosti, da se povečajo zmogljivosti dostave.
1. Kemična modifikacija sladkorja
V zgodnji fazi razvoja zdravil nukleinske kisline so številne spojine nukleinske kisline pokazale dobro biološko aktivnost in vitro, vendar je bila njihova aktivnost in vivo močno zmanjšana ali popolnoma izgubljena.Glavni razlog je, da nespremenjene nukleinske kisline zlahka razgradijo encimi ali druge endogene snovi v telesu.Kemijska modifikacija sladkorja vključuje predvsem modifikacijo 2-pozicijskega hidroksila (2'OH) sladkorja v metoksi (2'OMe), fluor (F) ali (2'MOE).Te spremembe lahko uspešno povečajo aktivnost in selektivnost, zmanjšajo stranske učinke in stranske učinke.
▲Kemična modifikacija sladkorja (vir slike: referenca 4)
2. Modifikacija skeleta s fosforno kislino
Najpogosteje uporabljena kemična modifikacija fosfatnega ogrodja je fosforotioat, to pomeni, da se nepremostitveni kisik v fosfatnem ogrodju nukleotida nadomesti z žveplom (PS modifikacija).Modifikacija PS se lahko upre razgradnji nukleaz in poveča interakcijo zdravil nukleinske kisline in plazemskih proteinov.Vezavna sposobnost, zmanjša hitrost ledvičnega očistka in podaljša razpolovni čas.
▲Pretvorba fosforotioata (vir slike: referenca 4)
Čeprav lahko PS zmanjša afiniteto nukleinskih kislin in ciljnih genov, je modifikacija PS bolj hidrofobna in stabilna, zato je še vedno pomembna modifikacija pri motenju majhnih nukleinskih kislin in protismiselnih nukleinskih kislin.
3. Modifikacija petčlenskega obroča riboze
Sprememba petčlenskega obroča riboze se imenuje kemijska modifikacija tretje generacije, vključno z BNA nukleinske kisline, zaklenjene z nukleinsko kislino, peptidno nukleinsko kislino PNA, fosforodiamid morfolino oligonukleotidom PMO, te modifikacije lahko dodatno povečajo odpornost zdravil nukleinske kisline na nukleaze, izboljšano afiniteto in specifičnost itd.
4. Druge kemične modifikacije
Kot odgovor na različne potrebe zdravil nukleinske kisline raziskovalci običajno naredijo modifikacije in transformacije na bazah in nukleotidnih verigah, da povečajo stabilnost zdravil nukleinske kisline.
Doslej so vsa zdravila za ciljanje na RNA, ki jih je odobrila FDA, kemijsko spremenjeni analogi RNA, ki podpirajo uporabnost kemične modifikacije.Enoverižni oligonukleotidi za posebne kategorije kemijske modifikacije se razlikujejo le po zaporedju, vendar imajo vsi podobne fizikalne in kemijske lastnosti, zato imajo skupno farmakokinetiko in biološke lastnosti.
Dostava in uporaba zdravil nukleinskih kislin
Zdravila z nukleinsko kislino, ki so odvisna samo od kemične modifikacije, se še vedno zlahka hitro razgradijo v krvnem obtoku, jih ni enostavno kopičiti v ciljnih tkivih in ni enostavno učinkovito prodreti skozi membrano ciljne celice, da bi dosegli mesto delovanja v citoplazmi.Zato je potrebna moč dostavnega sistema.
Trenutno vektorje zdravil nukleinske kisline v glavnem delimo na virusne in nevirusne vektorje.Prvi vključuje z adenovirusom povezan virus (AAV), lentivirus, adenovirus in retrovirus itd. Ti vključujejo lipidne nosilce, vezikle in podobno.Z vidika zdravil, ki se tržijo, so virusni vektorji in nosilci lipidov bolj zreli pri dostavi zdravil mRNA, medtem ko zdravila z majhno nukleinsko kislino uporabljajo več nosilcev ali tehnoloških platform, kot so liposomi ali GalNAc.
Do danes se je večina nukleotidnih terapij, vključno s skoraj vsemi odobrenimi zdravili nukleinske kisline, dajala lokalno, kot so oči, hrbtenjača in jetra.Nukleotidi so običajno veliki hidrofilni polianioni in ta lastnost pomeni, da ne morejo zlahka preiti skozi plazemsko membrano.Hkrati terapevtska zdravila na osnovi oligonukleotidov običajno ne morejo prestopiti krvno-možganske pregrade (BBB), zato je dostava v centralni živčni sistem (CNS) naslednji izziv za zdravila nukleinske kisline.
Omeniti velja, da sta načrtovanje zaporedja nukleinske kisline in modifikacija nukleinske kisline trenutno v središču pozornosti raziskovalcev na tem področju.Za kemično modifikacijo, kemično modificirano nukleinsko kislino, zasnovo ali izboljšavo zaporedja nenaravnih nukleinskih kislin, sestavo nukleinske kisline, vektorsko konstrukcijo, metode sinteze nukleinske kisline itd. Tehnični predmeti so na splošno patentabilni predmeti uporabe.
Vzemimo za primer novi koronavirus.Ker je njegova RNA snov, ki v naravi obstaja v naravni obliki, sama »RNA novega koronavirusa« ne more biti patentirana.Če pa znanstveni raziskovalec iz novega koronavirusa prvič izolira ali ekstrahira RNK ali fragmente, ki jih tehnologija ne pozna, in to uporabi (na primer predela v cepivo), potem lahko tako nukleinska kislina kot cepivo pridobita patentne pravice v skladu z zakonom.Poleg tega so umetno sintetizirane molekule nukleinske kisline v raziskavah novega koronavirusa, kot so primerji, sonde, sgRNA, vektorji itd., predmeti, ki jih je mogoče patentirati.
Zaključne opombe
Za razliko od mehanizma tradicionalnih kemičnih zdravil z majhnimi molekulami in zdravil protiteles lahko zdravila nukleinske kisline razširijo odkrivanje zdravil na genetsko raven pred beljakovinami.Predvideti je, da bodo z nenehnim širjenjem indikacij in nenehnim izboljševanjem tehnologij za dostavo in modifikacijo zdravila nukleinske kisline popularizirala več bolnih bolnikov in resnično postala še en razred eksplozivnih izdelkov po kemičnih zdravilih z majhnimi molekulami in protitelesih.
Referenčni materiali:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amiotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Mojster modrosti.“Analiza patentabilnosti zdravil nukleinskih kislin”
4. CICC: zdravila nukleinske kisline, prišel je čas
Podobni izdelki:
Komplet za neposredno PCR živalskega tkiva
Čas objave: 24. septembra 2021
